WWW.BOOK.LIB-I.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Электронные ресурсы
 

«Федеральное агентство научных организаций (ФАНО РФ) Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт радиотехники и электроники им. В.А. Котельникова ...»

Федеральное агентство научных организаций (ФАНО РФ)

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки

Институт радиотехники и электроники им. В.А. Котельникова

Российской академии наук

(ИРЭ им. В.А. Котельникова РАН)

УТВЕРЖДАЮ

ВРИО директора ИРЭ им.

В.А. Котельникова РАН

______________ С.А. Никитов

«__» декабря 2014 г.

ОТЧЕТ О ПРИКЛАДНЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ РАЗРАБОТКАХ ПО ТЕМЕ:

«Терагерцовый анализатор газовых смесей на основе туннельных наноструктур для медицинской диагностики и систем безопасности»

Шифр «2014-14-579-0176-009»

Соглашение о предоставлении субсидии от «28» ноября 2014 г. № 14.607.21.0100 в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса на 2014-2020 годы»

(промежуточный) Этап № 1: «Анализ литературы. Обоснование актуальности спектроскопического анализа газов в ТГц диапазоне для медицинской диагностики и систем безопасности»

Руководитель работ ______________________ Кошелец В.П.

подпись, дата Москва – 2014

СПИСОК ИСПОЛНИТЕЛЕЙ

руководитель, работ Кошелец В.П.

подпись, дата д.ф.-м.н., профессор Исполнители темы м.н.с. Анфертьев В.А.

подпись, дата инж. Артанов А.А.

подпись, дата н.с. Барышев А.М.

подпись, дата с.н.с., доц. Вакс В.Л.

подпись, дата с.н.с. Дмитриев П.Н.

подпись, дата н.с. Домрачева Е.Г.

подпись, дата с.н.с. Ермаков А.Б.

подпись, дата м.н.с. Калашников К.В.

подпись, дата м.н.с. Кинев Н.В.

подпись, дата м.н.с. Киселев О.С.

подпись, дата асп. Парамо

–  –  –

ТЕРМИНЫ, ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

ТГц – терагерц, терагерцовый (109 Герц) ТГц методы – физические методы исследования, основанные на специфических свойствах веществ и(или) их молекул в ТГц диапазоне и использующие приборы ТГц диапазона частот УФ – ультрафиолетовый ИК – инфракрасный ЭХ-сенсор – электрохимический сенсор In situ (лат. «на месте») – рассмотрение пробы без перемещения в спец.среду In vivo (лат. «в (на) живом») – «внутри живого организма» или «внутри клетки»

ВВ – выдыхаемый воздух ЛОВ – лампа обратной волны ОЛБ – обструктивные легочные болезни ДЛ – диодный лазер ХЛ – хемилюминометр УДТ – уреазный дыхательный тест ВОЗ – всемирная организация здравоохранения ЗПМ – локачественная плевральная мезотелиома DFB (англ. «distributed feedback») – распределённая обратная связь ККЛ – квантово-каскадный лазер

1.1 Анализ литературы, посвященной методам и приборам газового анализа 1.1.1 Обзор современных методов и приборов газового анализа Для анализа многокомпонентных газовых смесей используются разнообразные физикохимические методы определения следовых количеств газообразных веществ, наиболее распространенными из которых являются: газовая хроматография, масс-спектрометрия, применение электрохимических сенсоров, ультрафиолетовая (УФ) хемолюминесценция и инфракрасная (ИК) спектроскопия.

Методы газовой хроматографии [1-5] (иногда вместе с масс-спектроскопией) также широко используются при разработке лабораторного и научного оборудования. Суть газохроматографического метода заключается в пропускании пробы исследуемого вещества через хроматографическую колонку. Ее свойства таковы, что разные вещества проходят через нее с разной скоростью.





На выходе стоит детектор, регистрирующий наличие в газе-носителе инородных газов. По времени выхода определяют само вещество, а по длительности и интенсивности пика в показаниях детектора - его количество. Этот метод может использоваться для анализа газообразных, жидких и твёрдых веществ с молекулярной массой меньше 400, которые должны удовлетворять определённым требованиям, главные из которых — летучесть, термостабильность, инертность, лёгкость получения. К достоинствам газовой хроматографии можно отнести, во-первых, возможность выполнять качественное и количественное определение компонентов смесей любых органических и неорганических газов, жидкостей и твердых тел, давление пара которых при температуре колонки превышает 0,133 - 133 Па. Также применение хроматографов дает возможность разделения и количественного анализа сложных смесей с высокой точностью, порядка 10-6 %. Среди недостатков метода наиболее важными являются сложность при подготовке пробы для анализа и осуществление полного цикла газохроматографического разделения за несколько минут, что может быть неприемлемо для некоторых приложений, где требуется проводить измерения в режиме реального времени, а также быстрое старение хроматографических колонок, являющихся дорогостоящим компонентом прибора. Сейчас на рынке приборов для газоанализа существует большое разнообразие моделей и типов хроматографов как отечественного (Цвет-800, КристаллюксКристалл-2000М), так и зарубежного производства (Shimadzu GC-2014, Agilent HP 6850, TRACE GC2000). Для обнаружения в основном углеродосодержащих газов, таких как CO2, CH4, CO, чувствительность приборов находится на уровне единиц ppb и субppb. Для других газов предел по чувствительности порядка единиц ppm. Одними из лучших характеристик по чувствительности обладает хроматограф Clarus 560SGC/MS, выпускаемый компанией PerkinElmer (США). Несомненными достоинствами прибора являются высокая чувствительность (1 пкг) и малые габариты.

Масс-спектрометры и газоанализаторы на их основе прочно занимают одно из ведущих мест в сфере аналитического, лабораторного и научного оборудования [6,7]. Метод массспектрометрии заключается в определении масс ионов вещества (чаще отношений масс ионов к их зарядам) и их количеств, поэтому исследуемое вещество, прежде всего, подвергается ионизации. К достоинствам таких спектрометров относятся, прежде всего, универсальность и хорошая чувствительность, которая может достигать единиц ppb (чувствительность массспектрометра QIC-20 одного из крупнейших производителей высокоточного лабораторного оборудования, Hiden ANALYTICAL составляет 5 ppb). Но при хорошей чувствительности, точность в определении содержания компонент составляет от нескольких % до десятых долей %. Также при сложных составах смесей, из-за процесса ионизации, идентификация газов бывает сильно затруднена [8].

Метод УФ хемолюминесценции (регистрация фотоумножителем эмиссии фотонов в УФдиапазоне, возникающей вследствие химического взаимодействия) служит основой количественного анализа большого числа соединений, детектирования газообразных соединений типа NH3, NOx, SO2, H2S, O3. Достоинствами метода являются малая анализируемая проба (1–10 мл), возможность измерений в режиме реального времени, возможность определения микроколичеств ряда веществ при концентрациях 10-8 - 10-9 г/мл. К основным недостаткам метода хемолюминесценции можно отнести то, что это разрушающий метод, неконтролируемость протекания реакции. Плохая селективность метода и ограниченность применения делают его не очень удобным для анализа выдыхаемого воздуха.

Для регистрации неорганических газообразных соединений типа O2, CO, CO2, NO, NO2, H2S, SO2, HCN, HCl, Cl2 в исследованиях многокомпонентных газовых смесей также применяются ЭХ-сенсоры. ЭХ-сенсоры имеют диапазон рабочих концентраций 0.1–100 млн–1 при быстродействии 10–15 с [9]. Объем пробы необходимой для анализа достаточно мал — 10– 20 мл. Для исследований, требующих компактности и автономного питания, относительно простые и надежные ЭХ анализаторы являются достаточно удобными приборами. Однако чувствительность этих датчиков не очень велика. Кроме того, к серьезным недостаткам ЭХсенсоров можно отнести низкую селективность анализа, ухудшающуюся для сложных газовых смесей, а также в присутствии воды. К недостаткам ЭХ-сенсоров также относится возможность неконтролируемого изменения спектра фильтруемых соединений со временем.

Задача анализа многокомпонентных газовых смесей решается также методами диоднолазерной спектроскопии, что связано с широким диапазоном длин волн генерации (от 1 до 20 мкм) современных лазеров ИК диапазона, в котором лежат полосы и линии поглощения практически всех известных молекул. Достоинствами являются высокая чувствительность диодно-лазерных спектрометров (Teledyne Analytical Instruments – на уровне 0,03 ppm). При высокой чувствительности, такие анализаторы обладают низкой селективностью, так как в полосу резонатора может попасть несколько линий поглощения (различных веществ). При применении данного метода давление исследуемого газа порядка атмосферного, что приводит к перекрытию спектров различных газов.

Таким образом, все приведенные выше методы имеют существенные недостатки, которые не позволяют использовать эти методы для создания универсального прибора для неинвазивной диагностики одновременно по ряду заболеваний, в том числе на ранних стадиях развития болезни. Кроме того, в большинстве случаев пациент должен приминать специально подготовленные вещества, содержащие определенные изотопы (углерода). Например, существующий диагностический масс-спектрометр для анализа выдыхаемого воздуха BreathMAT PLUS предполагает прием мочевины, обогащенной изотопом 13С. Аналогичная процедура необходима и для анализа с помощью спектрометра ИК диапазона (IRIS, Wagner LTD). Оба прибора предназначены только для одного вида анализа.

Особое место среди методов газоанализа занимают спектроскопические методы исследования. Все процессы взаимодействия электромагнитного излучения, используемые для спектроскопических исследований, можно разделить на три группы: комбинационное рассеяние, излучение флуоресценции, поглощение.

Спектроскопия комбинационного рассеяния основана на регистрации сдвига частоты падающего излучения вследствие неупругого взаимодействия излучения с веществом.

Возникающий сдвиг соответствует колебательно-вращательным частотам исследуемых молекул. Метод комбинационного рассеяния имеет преимущество детектирования большого числа газов с использованием лазерного излучения на одной длине волны, т.к. избирательность обусловлена характеристическими сдвигами частоты относительно частоты падающего излучения. Основным недостатком метода является невысокая чувствительность, обусловленная малостью эффективных сечений рассеяния. Другое важное ограничение связано с помехами от излучения флуоресценции. На мировом рынке сейчас существует несколько компаний, специализирующихся на производстве спектрометров на основе комбинационного рассеяния (Jobin Yvon, Renishaw, Kaiser Optics). Наилучший результат получается при использовании тройного спектрометра, состоящего из двойного входного монохроматора, который используется для подавления линии возбуждения, и выходного каскада - спектрографа с высоким разрешением, который служит для получения спектров комбинационного рассеяния.

По этому пути при создании спектрометров пошла американская компания Jobin Yvon. С помощью таких приборов могут быть получены спектры высокого качества, однако конструкция спектрометра очень сложна, требует точной настройки и юстировки и не подразумевает возможности адаптации или модификации [10].

Один из наиболее важных спектроскопических методов анализа связан с исследованием спектров поглощения.

Особенности спектров поглощения позволяют хорошо идентифицировать вещества в самых сложных смесях, а также определять их концентрации.

В оптическом и ИК диапазонах длин волн наибольшую известность получила фотоакустическая спектроскопия [11,12] из-за высокой чувствительности, широкого динамического диапазона и относительно высокой разрешающей способности. В качестве источников излучения в таких спектрометрах используются лазеры непрерывного излучения (в основном, СО2- лазеры) с модуляцией интенсивности при помощи механических или электрооптических способов. Теоретический предел чувствительности при мощности падающего лазерного излучения 1 Вт составляет 10-10 см-1. Фактически, лучшие экспериментальные данные [13] продемонстрировали чувствительность на уровне 4•l0-8cм-l.

В ИК диапазоне спектроскопия поглощения - абсорбционная спектроскопия - наиболее полно реализовала свои возможности в двух вариантах приборов: в ИК-Фурье спектрометрах и в диодно-лазерных спектрометрах.

ИК Фурье-спектрометр в своей стандартной конфигурации являются одними из самых распространенных приборов в области газоанализа. (Крупнейшими производителями таких спектрометров являются компании Bomem и Bruker.) В качестве источников излучения в таких приборах используются некогерентные - Глобары или ртутные лампы. Такие спектрометры позволяют быстро получать протяженные картины спектров. Однако, чувствительность их невелика из-за низкой интенсивности источников излучения, а разрешающая способность зависит от величины разности хода, которая на практике ограничивается техническими возможностями, а с другой стороны - расфокусировкой излучения.

На сегодняшний день на рынке газоаналитической аппаратуры появилась приборы, работа которых основана на фундаментальных принципах диодной лазерной спектроскопии поглощения [14-20]. Диодные лазеры, как и имеющиеся на сегодняшний день другие лазеры ИК-диапазона, обладают высокими спектральной яркостью, селективностью и характеризуются широким диапазоном длин волн генерации от 1 до 20 мкм, в котором лежат полосы и линии поглощения многих известных молекул. Teledyne Analytical Instruments выпускает диоднолазерные спектрометры с пределом чувствительности (по воде) на уровне 0.03 ppm.

Универсальный газовый анализатор Model 1000 CELS (California Analytical Instruments), построенный на основе принципов такой спектроскопии, имеет типичный предел обнаружения на уровне нескольких ppb (в зависимости от примесного газа). Чувствительность другого газового анализатора LGA-4000, выпускаемого Teledyne Analytical Instruments (США), на основе внутрирезонаторной спектроскопии, составляет 200 ppt. При высокой чувствительности, такие анализаторы являются неселективными, так как в полосу резонатора может попасть несколько линий поглощения (различных веществ), поэтому их применение ограничено газомносителем, содержащим небольшое количество примесей.

Для исследования следовых концентраций примесей в многокомпонентных газовых смесях используется метод CRDS (cavity ring-down spectroscopy) [21]. Использование этого метода позволяет обнаруживать воду в концентрациях ниже единиц ppb, изменения концентрации воды меньше 1 ppb, выявляет линейный отклик на присутствие воды в диапазоне от десятков до сотен ppb в исследуемом газе. Универсальный газовый анализатор California Analytical Instruments, Inc.’s Model 1000 CELS, построенный на основе принципов такой спектроскопии, имеет типичный предел обнаружения на уровне нескольких ppb (в зависимости от примесного газа). Чувствительность другого газового анализатора, на основе cavity ring-down спектроскопии, составляет 200 ppt [22]. К недостаткам данного метода можно отнести низкую селективность при наличии близко лежащих линий различных молекул.

Таким образом, в ИК и оптическом диапазонах длин волн отсутствуют спектрометры, одновременно имеющие высокую чувствительность при доплеровской разрешающей способности.

Нестационарная спектроскопия субТГц и ТГц диапазонов, обладающая чувствительностью на уровне 0,2 ppb [23-27], селективностью, возможностью измерения концентраций исследуемых веществ и простотой использования, может дать уникальный метод для анализа многокомпонентных газовых смесей. Для анализа таких смесей (например, анализ выдыхаемого воздуха в клинических условиях для целей неинвазивной медицинской диагностики) необходимы прецизионные, компактные и простые в обращении приборы, позволяющие проводить измерения in situ.

Перечень проанализированных наиболее свежих научных информационных источников литературы (публикации в ведущих научных журналах, книги, тезисы докладов) за период 2009-2013 гг. приведён в Приложении А. Ниже выделены ключевые моменты и выводы из проанализированных источников последних лет.

К настоящему времени известно уже более 800 газов, являющихся продуктами физиологических и биохимических процессов в организме. Их концентрация отражает уровень гомеостаза, а также наличие различных патологических состояний [A1].

Предоставляя данные о воспалительном процессе в дыхательных путях, оксид азота NO обеспечивает новый тип информации, не доступный традиционным методам (например, спирометрии), которые позволяют оценить лишь реакционную способность дыхательных путей. Перед использованием анализа NO в клинике необходимо решить ряд задач [А2]. Вопервых, глубже понять роль NO в патологических процессах при астме. Во-вторых, необходимо стандартизировать методы и приборы для измерения концентрации газа. В-третьих, требуется проведение широкого обследования астматиков для выявления интерферирующих факторов и достоверного диапазона значений концентраций NO. Необходимо также продумать стратегии интерпретации результатов. Многие из этих вопросов уже решены, а другие - в процессе изучения.

В работе [А3] продемонстрирована корреляция периферического NO с функциональным статусом и NO в больших отделах дыхательных путей с общим состоянием здоровья для пациентов с 3й и 4й стадией ОЛБ. Ведутся также исследования по неинвазивной диагностике ОЛБ и астмы на основе анализа конденсата выдыхаемого воздуха (ВВ), который собирается посредством замораживания ВВ [А4]. Анализ конденсата уже используется в клинике для оценки кислотности дыхательных путей.

Другим опасным заболеванием органов дыхания является рак легких. В группу риска попадают заядлые курильщики, чисто которых выросло по всему миру. Смертность от рака легких у некурящих находится на четвертом месте после летального исхода, вызванного раком простаты, толстой кишки и груди [А5]. При своевременном обращении к врачу рак легких поддается лечению. Однако таких случаев в медицинской практике наблюдается не более 20и только 5% пациентов живут 5 лет после постановки диагноза. Для раннего выявления заболевания в группах риска в США принята программа по проведению скрининга с помощью компьютерной томографии и радиографии [А6].

На сегодняшний день необходим доступный, безопасный для пациента и персонала, а также быстрый метод скрининговой диагностики, который мог бы выявить заболевание на ранней стадии. Уже появились работы, где с применением спектроскопических технологий исследовался состав выдоха больных раком легкого (см., например, [А7-А9]).

В одной из последних работ [А10] создана предварительная модель для выявления заболевания на основе регистрации в выдохе 22 летучих органических соединений (13 алифатических и ароматических углеводородов, 9 линейных альдегидов) и перекиси в конденсате. Чувствительность анализа была на уровне 83,9%, а специфичность – 71%. Однако, несмотря на большое число публикаций, необходимы дальнейшие исследования, так как представленные наборы газов-маркеров для диагностики рака существенно различаются, что пока не позволяет выделить однозначный и воспроизводимый набор, и, как следствие, применять такую диагностику в клинике.

Отметим также работы по изучению выдоха больных злокачественной плевральной мезотелиомой (ЗПМ). Этиологию появления этой агрессивной опухоли связывают с долговременным воздействием волокон асбеста, поэтому в работе [А11] с помощью хроматомасс-спектрометрии проводилось исследование состава ВВ трех групп испытуемых: пациенты с ЗПМ, люди подверженные воздействию асбеста и третья группа - здоровые, не подверженные действию асбестовой пыли люди. Показано, что группу пациентов с ЗПМ отличает от двух других групп присутствие в выдохе циклогексана. Кроме того, наличие циклопентана может быть индикатором подверженности долговременному воздействию асбестовой пыли, так как это вещество было обнаружено только в выдохе людей из второй группы.

Одним из важнейших достижений современной физиологии и медицины является доказательство патогенной роли бактерии Helicobacter pylori в гастроэнтерологии. По данным ВОЗ, примерно 80% пациентов с диагнозами «хронический гастрит» или «пептическая язва желудка» являются инфицированными Helicobacter. В этой связи особое значение приобретает создание методов определения этой инфекции. Ведущее место среди них занимает уреазный дыхательный тест (УДТ), использующий реакцию разложения водного раствора карбамида на аммиак и углекислоту. Реакция протекает только в присутствии фермента уреазы, специфичного для данной бактерии [А12-А14]. Для дифференциации полученной углекислоты применяют карбамид с изменённым изотопным составом, используя изотоп углерода С13, который вводят в желудок в количестве примерно 1 мг/кг веса и обнаруживают его в дыхательной пробе с помощью масс-спектрометра. Выгодно отличаясь от традиционных инвазивных бактериальных тестов, УДТ имеет существенный недостаток – его чувствительность ограничена естественными вариациями содержания изотопа углерода в ВВ за время процедуры, что не позволяет выявлять инфекцию на ранних стадиях заболевания и контролировать ход лечения. Кроме этого, изотопный УДТ характеризуется дороговизной как оборудования, так и расходных материалов. Перспективной возможностью развития УДТ является использование в качестве маркера аммиака, естественный фон которого в организме человека на несколько порядков ниже, чем у С13. Исследования по обнаружению аммиака в выдохе продемонстрировали возможность такого подхода [А15]. Развитие неинвазивных методов диагностики востребовано и для диагностики других желудочно-кишечных заболеваний.

Возможность использования анализа выдоха для диагностики рака кишечника была изучена в работе [А16] с помощью хромато-масс-спектрометра. Был определен набор из 15 веществ (нонанал, 4-метил-2-пентанон, деканал, 2-метилбутан, 1,2-пентадиен и т.д.), который позволяет проводить различие между здоровыми людьми и больными с вероятностью 76%.

«Золотым стандартом» для обнаружения оксида азота NO считается метод хемилюминисценции [А17]. Сейчас на рынке присутствует множество приборов, использующих этот метод регистрации. (ECO Medics (Швейцария), General Electric (США)).

Чувствительность хемилюминометров (ХЛ) составляет менее 1 ppb, а время отклика - порядка секунды. В состав типичного ХЛ входят светонепроницаемый корпус, камера пробоотборника, кювета, устройство для ввода и смешивания образца и реагентов, детектор излучения, система сбора и обработки данных.

Например, для регистрации NO используется реакция [А18]:

NO+O3 NO2+ O2, где образовавшийся газ NO2 излучает в широком диапазоне, переходя из возбужденного состояния в основное. Излучение в УФ диапазоне регистрирует счетчик фотонов.

Перестраиваемые диодные лазеры (ДЛ) представляют собой особую группу инжекционных полупроводниковых лазеров, химический состав, структура и конструктивные особенности которых ориентированы на получение лазерного излучения, обладающего высокой монохроматичностью (/10-7), но в то же время перестраиваемого по частоте в широком спектральном диапазоне [А19]. Принцип действия ДЛ заключается в непосредственном преобразовании электрической энергии в оптическое излучение. Пропускание через полупроводниковый лазерный кристалл тока смещения в прямом направлении приводит к инжекции носителей (электронов и дырок) в область p–n-перехода, где создается инверсия населенностей. Рекомбинация электронов (из n- слоя) и дырок (из p- слоя) приводит к эмиссии фотонов.

Важным методом повышения чувствительности ДЛ спектроскопии является использование резонаторов с высокой добротностью, настроенных на частоту искомого вещества, что позволяет добиться чувствительности на уровне сотен ppt [А20].

Принципы модуляционной спектроскопии для разработки сенсора NO были использованы в [А21)]. В работе представлен спектрометр, основанный на DFB-ККЛ 5,2 мкм (1891-1908 cm1) и многопроходовой кюветы, обеспечивающей длину оптического хода порядка 76 м. Чувствительность сенсора составляла единицы ppb.

Фотоакустический спектрометр с использованием ККЛ, предназначенный для регистрации аммиака в ВВ, описан в [А22].

До недавнего времени ввиду отсутствия эффективных источников и приемников терагерцевый частотный диапазон оставался одним из наименее изученных. Появление различных источников ТГц диапазона, в том числе прецизионных, стимулировало развитие спектроскопической техники и ее приложений [А23-А25]. На сегодняшний день существует два спектроскопических подхода, позволяющих в наибольшей степени реализовать требования анализа ВВ.

В основе первого лежит использование источника излучения на фотосмесителе [А26А27]. Суть подхода заключается в получении разностной частоты двух непрерывных оптических лазеров с помощью полупроводникового смесителя. Спектрометр состоит из следующих частей: два оптических (или ИК) лазера, фотосмеситель, ячейка с исследуемым газом и детектор.

1.1.2 Исследование конкурентоспособности существующих приборов газового анализа

В ТГц диапазоне частот отметим ряд моделей спектрометров:

Спектрометр ТГц диапазона PB7100 компании EMCORE (США). Назначение спектроскопический анализ различных веществ (газов, жидкостей). В спектрометре используется эффект смешения частоты двух полупроводниковых DFB лазеров. Рабочий диапазон – 0.1-2 ТГц, спектральное разрешение порядка 100 МГц. Чувствительность на уровне 10-12-10-11 Вт/Гц. Установка состоит из нескольких узлов и занимает площадь около 50х50 см.

Достоинствами спектрометра являются скорость анализа и высокая чувствительность, но низкое спектральное разрешение не позволяет использовать его для анализа сложных смесей.

Спектрометр ТГц диапазона CW Spectra 400 производства компании TeraView (Великобритания). Назначение – спектроскопический анализ различных веществ (газов, жидкостей). Генерация ТГц излучения осуществляется путем преобразования импульсного излучения Ti:Saphire лазера на нелинейном кристалле. Рабочий диапазон – 0.05-1,5 ТГц, спектральное разрешение- порядка 100 МГц. Время скана данных находится в диапазоне 2-20 мин. Чувствительность на уровне 10-11 Вт/Гц. Габариты прибора- 76,7х53,3х60,0 см, а вес – 100 кг. Спектрометр является универсальным, обладает широким спектральным диапазоном, что позволяет регистрировать различные газы с хорошей чувствительностью. К основным недостаткам прибора относятся низкое спектральное разрешение, большие габариты и высокая цена- 25 млн.руб.

Спектрометр ТГц диапазона TScan-1500C компании Microtech Instruments (США). В качестве источника в приборе используется лампы обратной волны, частота которой умножается умножителем на основе диодов Шоттки, что обеспечивает рабочий диапазон спектрометра от 100 ГГц до 1.5 ТГц. Спектральное разрешение прибора на уровне 1-10 МГц.

Достоинствами спектрометра являются простота эксплуатации, широкий спектральный диапазон и хорошая чувствительность. Основными недостатками прибора являются ограниченный срок службы ЛОВ и недостаточное спектральное разрешение.

Таблица 1. Сравнительные характеристики спектральных газоанализаторов, пригодных для медицинских приложений.

–  –  –

1.2 Патентные исследования в соответствии с ГОСТ Р 15.011-96 Были проведены патентные исследования в соответствии с ГОСТ Р 15.011-96. Отчёт о патентных исследованиях приведен в Приложении Б.

1.3 Разработка и апробация технологии изготовления туннельных наноструктур Была разработана и апробирована технология изготовления туннельных наноструктур на основе Nb/AlOx/Nb и Nb/AlN/NbN. Данная технология включает в себя следующие этапы:

–  –  –

Каждый этап детально описан в лабораторном технологическом регламенте по изготовлению туннельных наноструктур на основе Nb/AlN/NbN и Nb/AlOx/Nb, который разработан в рамках данного этапа работ и приведён в Приложении В со ссылками на схемы и иллюстрации. Технология изготовления требует дальнейшей оптимизации, которая будет проведена на этапе 3 работ по проекту, в результате чего будет разработан окончательный вариант лабораторного регламента.

1.4 Обоснование актуальности и перспективности спектроскопического анализа газов в ТГц диапазоне 1.4.1 Актуальность и обзор ТГц методов для медицинских исследований Сейчас во всем мире ведутся работы по созданию методик применения ТГц излучения для задач медицины и биологии и разработке приборов. Связано это, прежде всего, с тем, что ткани биологических объектов характеризуются различным содержанием воды, которая имеет сильные линии поглощения в ТГц диапазоне, что делает ТГц методы исследования очень чувствительными к составу тканей и позволяет достигать высокой контрастности изображений.

Во-вторых, ТГц излучение не является ионизирующим и, следовательно, опасным для биологических объектов, как часто используемое рентгеновское, что дает возможность использовать ТГц излучение in vivo.

Задачи медицины и биологии для ТГц методов можно условно подразделить на два класса:

во-первых, это исследование биологических молекул, таких как ДНК, белки, сахара, и др. как в растворах, так и в твердых фазах. В ТГц диапазоне частот лежат низкочастотные молекулярные колебания (конформационные и либрационные моды), в том числе и межмолекулярные. Они являются очень чувствительными к геометрической форме молекулы, ее окружению и играют важную роль в биохимических реакциях. Спектроскопическая информация, выявляющая особенности тех или иных молекул, может быть полезна для медицинской диагностики на клеточном и молекулярном уровнях. Возможность использования такой диагностики могут дать прецизионные спектроскопические методы. Другой тип задач связан с исследованием биологических тканей: построение изображения (в частотной и пространственной областях) на основе анализа диэлектрической проницаемости. Особое значение для медицины имеет изучение подповерхностных объектов, так как эта задача напрямую связана с диагностикой глубины поражения тканей (например, вследствие ожога), наличия опухолей и других патологических процессов внутри органов. Этот тип задач решается с помощью методов томографии (имиджинга) и микроскопии.

Традиционные источники излучения ТГц диапазона (такие как ЛОВ) работают в частотном диапазоне от 100 до 1000 ГГц, очень дороги, имеют большие размеры и достаточно небольшое время эксплуатации. Лазеры на свободных электронах известны как перестраиваемые источники мощного ТГц излучения. Но, из-за больших размеров и стоимости, недостаточной стабильности частоты их применение ограничено лабораторией.

На сегодняшний день широкое распространение получили квазиоптические методы, основанные на применении фемтосекундных лазеров. Это использование фотопроводящих переключателей, облучаемых сверхкороткими лазерными импульсами и метод оптической ректификации сверхкоротких лазерных импульсов в нелинейных кристаллах. На данный момент фотопроводящие переключатели производят ТГц импульсы с энергией выше 0,4 мкДж и средней мощность порядка 40 мкВт. Однако, спектральный максимум этих импульсов лежит ниже 1 ТГц. В отличие от фотопроводящих переключателей метод оптической ректификации позволяет генерировать импульсы, спектральный максимум которых находится в районе нескольких десятков ТГц. Но, как обычно, для генерации импульсов с высокой энергией необходимо выполнение условия согласования фаз между оптическим и ТГц импульсами.

Сложность в достижении фазового согласования в широком диапазоне ТГц частот создает фундаментальные ограничения для этого метода.

Сейчас в ТГц спектроскопии, микроскопии и томографии в основном применяется метод оптической ректификации.

• ТГц спектроскопия Метод оптической ректификации позволяет получить спектральной разрешение порядка 1 см. Также здесь существует проблема стабильности частоты.

-1

• ТГц томография и микроскопия.

ТГц сигнал излучения от исследуемого объекта обладает высокой информативностью для построения изображения: интенсивность импульса, его форма и временная задержка обеспечивают контраст изображения, спектральный состав может быть использован для поточечного спектроскопического анализа и характеристики материала, включая поглощательную и отражательные способности. Но одновременный сбор пространственной и спектроскопической информации требует большого числа экспериментальных точек (минимальное количество 106-107). Используя механическую систему сканирования, получение одного спектрального изображения может занять несколько часов. Несмотря на это такие системы часто используются, так как с помощью модуляционного режима позволяют увеличить сигнал-шум принимаемых импульсов. (Отношение сигнал-шум для такой системы 106). Для того, чтобы уменьшить время сбора данных необходимо либо ограничить частотный диапазон, путем использования эмиттеров, работающих на фиксированных частотах, либо применить метод одновременного сбора данных по нескольким каналам, с помощью, например, матрицы детекторов. В других работах реализована оптическая линия задержки, в которой этап задержки (delay stage) осциллирует на частоте 100 Гц. Такой подход позволяет уменьшить время сбора данных для отдельных точек с нескольких минут до 25 мкс с соответствующим понижением отношения сигнал-шум. Альтернативный метод заключается в замене последовательного механического сканирования, использованием импульса лазера с линейной модуляцией частоты. Этот метод позволяет производить сбор всех временных данных за время одного импульса в пределах миллисекунд. Однако, из-за ограничения времени измерения, метод имеет плохое спектральное разрешение и отношение сигнал/шум порядка 60. (Для того, чтобы достигнуть хорошего качества изображения необходимое время усреднения обычно сравнимо с временем сбора данных для более медленных систем).

Для ТГц томографии существует так же проблема достижения хорошего пространственного разрешения. Согласно критерию Аббе, минимальный распознаваемый масштаб изображения, формируемого электромагнитным излучением, из-за дифракционных эффектов ограничен длиной волны. Использую принцип конфокальной микроскопии можно уменьшить пространственное разрешение до ~ / 2. Дальнейшее улучшение разрешение может быть связано с использованием ближнепольных измерений. Отверстие, апертура которого меньше «талии» пучка, ограниченной дифракционным пределом, помещается перед источником излучения, а образец за ним, так чтобы расстояние до отверстия было сравнимо с длиной волны зондирующего излучения. Но из-за маленькой апертуры в данном подходе сильно уменьшается отношение сигнал-шум и «вырезаются» низкочастотные спектральные компоненты. Различные вариации этого метода позволяют добиться спектрального разрешения ~ 70 мкм и ~ 50 мкм для волны 1 мм.

Альтернативой ближнепольной томографии может стать измерение исчезающих волн, генерируемых исследуемым объектом. Для компенсации сильного ослабления сигнала ближнепольный детектор объединен с Ga/As фотопроводящим детектором. Таким образом сигнал может быть зарегистрирован с достаточной чувствительностью. В таком подходе пространственное разрешение не зависит от длины волны ТГц излучения и определяется размеров апертуры. Для апертуры 30 мкм было получено пространственное разрешение ~39 мкм и 7 мкм для апертуры 5 мкм. В медицинских приложениях, где очень важна задача анализа подповерхностных объектов имеет большое значение пространственное разрешение по вертикальной координате. Для такой задачи может применятся отражательная геометрия, аналогичная ультразвуковому зондированию. Применение нескольких приемников и техники Кирхгофа реконструкции изображения, разработанной для геофизических приложений, позволяет «увидеть» объекты находящиеся под поверхностью. Вертикальное пространственное разрешение здесь ограничено шириной полосы зондирующего ТГц импульса. Для типичных ширин разрешение составляет 100 мкм. Оно может быть существенно улучшено с помощью интерферометрической техники, аналогичной когерентной оптической томографии.

Когда размеры исследуемого объекта (например, биомолекулы) намного меньше дифракционного предела Аббе, необходимо применение микроскопической техники исследования. Измерения в отражательной геометрии позволили добиться хорошего спектрально разрешения и пространственного разрешения лучше, чем ~ / 100.

1.4.2 Существующие задачи медицины и биологии, решаемые ТГц методами

Молекулярный анализ • Диэлектрическая функция органических молекул в ТГц диапазоне частот сформирована низкочастотными колебаниями, представляющими собой коллективные движения больших групп атомов, образующих молекулу, а также межмолекулярные колебания водородных связей.

Такие моды очень дают важную информацию о конформационной гибкости молекулы.

Конформационная гибкость биомолекул (ДНК, РНК, белки, витамины, хромофоры) играет очень важную роль в биохимических реакциях, так как связана со способностью молекулы менять свою структуру. Таким образом, непосредственная связь между биохимической активностью молекулы и ее низкочастотными модами, делает необходимым изучение колебательных мод биологических молекул в ТГц диапазоне частот. Вопрос чувствительности ТГц спектроскопии к конформации протеинов и их мутациям исследовался на примере бактериородопсина, который является фоторецептором бактерии halobacterium salinarum. Под действием излучения с длиной волны менее 640 нм белок претерпевает конформационные изменения от основного к М-состоянию. В результате было зафиксировано увеличение поглощения, особенно на низких частотах. Для определения чувствительности к единичным мутациям сравнивался спектр поглощения бактериородопсина и его мутанта D96N.

Предыдущими исследованиями было показано, что мутация приводит к увеличению времени фотоцикла. Предполагалось, что это было связано с уменьшением конформационной гибкости белка. Измерения показали уменьшение поглощения ТГц излучения в случае мутированного белка по сравнению с белком естественного состава, что согласуется с предположением об уменьшении конформационной гибкости бактериородопсина. Также был измерен спектр поглощения (в диапазоне 1 - 2,4 ТГц) белого лизоцима куриного яйца и миоглобина сердечной мышцы лошади. ТГц методы исследования использовались так же для различения гибридизованного и денатурированного состава ДНК.

Применение ТГц спектроскопии для изучения спектра нуклеотидов и нуклеозидов, являющихся строительными блоками ДНК, также было продемонстрировано. Проведенные исследования диэлектрической функции в диапазоне 0,5 - 3,5 ТГц показали, что для каждого из 4 оснований существуют специфические спектральные особенности, как для коэффициента поглощения, так и для коэффициента отражения. Спектральные особенности были идентифицированы как резонансы водородных связей, ответственных агрегацию молекул в микрокристаллическое состояние. Для нуклеозидов эти резонансы существенно меняются.

Результаты работы показывают, что возможна спектроскопическая идентификация похожих биологических молекул, на основе анализа диэлектрической функции в ТГц диапазоне.

Таким образом, показано, что применение ТГц спектроскопии может дать новые возможности не только для идентификации биомолекул, но и что более важно для генетического анализа. Большинство существующих методов чтения генетической последовательности основано на флуоресцентных метках денатурированных ДНК. Такое мечение представляет собой дополнительный шаг исследования, что не только увеличивает время анализа, но и может повредить структуре молекулы. Поэтому возможности быстрого неинвазивного генетического анализа являются актуальным вопросом на сегодняшний день.

Медицинская томография • Одна из задач применения ТГц техники в медицинских исследованиях напрямую связана с поглощающей способностью веществ в ТГц диапазоне. Как уже было сказано, вода характеризуется сильными линиями поглощения в районе 1 - 1,5 ТГц. Таким образом, ТГц имиджинг является очень чувствительным к содержанию воды в биологических тканях и может быть использован для установления степени обезвоженности органов.

Небольшая глубина проникновения ТГц волн в живые ткани дает возможность диагностики поражений кожи. Кожа представляет собой структурированный орган, состоящий из нескольких различных слоев (эпидермис, дерма и гиподерма), что создает хорошие условия для применения отражательной геометрии в ТГц исследованиях. Кожные раны и поражения могут быть результатом различных причины: ожоги, травмы, диабетические язвы, псориаз и т.д. Процесс заживления ран имеет 3 характерные фазы. Первая фаза включает внутреннее движение клеток воспаления. Второй этап связан с формированием грануляционной ткани. В третьей фазе происходит реконструкция грануляционной ткани, вызывающая контрактуру раны.

1.4.3 Применение газового анализа в ТГц диапазоне для неинвазивной медицинской диагностики В медицине одной из интереснейших задач для неинвазивной диагностики является анализ выдыхаемого воздуха. Выдох человека представляет собой многокомпонентную газовую смесь. На основании измерений концентрации веществ-маркеров в выдыхаемом воздухе можно судить о наличии того или иного патологического процесса в организме. К таким веществам-маркерам относятся, например, аммиак в уреазном дыхательном тесте (диагностика хеликобактериоза) [28], а также оксид азота NO в анализе выдыхаемого воздуха (при проведении лучевой терапии, диагностика и мониторинг воспалительных процессов при респираторных заболеваниях) [29-30], ацетон (диагностика сахарного диабета второго типа).

Одним из важнейших результатов современной физиологии и медицины является доказательство патогенной роли бактерии Helicobacter pylori в гастроэнтерологии. По данным ВОЗ примерно 80% пациентов с диагнозами хронический гастрит или пептическая язва желудка являются инфицированными Helicobacter. В этой связи особое значение приобретает создание и совершенствование различных диагностических методов определения этой инфекции. В последние годы в развитых странах активно развиваются неинвазивные методы исследований хеликобактериоза. Ведущее место среди них занимает уреазный дыхательный тест (УДТ), использующий реакцию разложения водного раствора карбамида на аммиак и углекислоту, которая протекает только в присутствии фермента уреазы, специфичного для данной бактерии. Для дифференциации полученной углекислоты применяют карбамид с изменённым изотопным составом, используя изотоп углерода С13, который вводят в желудок в количестве примерно 1мг/кг веса и обнаруживают его в дыхательной пробе с помощью хроматомасс-спектрометра. Выгодно отличаясь от традиционных инвазивных бактериальных тестов, УДТ тем не менее имеет существенный недостаток – чувствительность метода ограничена естественными вариациями содержания изотопа углерода в выдыхаемом воздухе за время процедуры, что не позволяет выявлять инфекцию на ранних стадиях развития заболевания и детально контролировать ход лечения. Кроме этого, изотопный УДТ характеризуется значительной дороговизной как используемого оборудования, так и расходных материалов. Перспективной возможностью развития УДТ является использование в качестве маркера аммиака, естественный фон которого в организме человека на несколько порядков ниже, чем у С13.

В 90-е годы в выдохе человека было обнаружено необычайно важное соединение – оксид азота (NO). Как было установлено, NO играет исключительно важную роль в регуляции большинства функций организма, таких как релаксация гладких мышц сосудистой стенки, препятствие агрегации тромбоцитов, и другие жизненно важные функции организма. Помимо выдоха здорового человека оксид азота был обнаружен в выдыхаемом воздухе больных, страдающих бронхиальной астмой, воспалением легких и другими хроническими воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей. Основным источником NO являются верхние отделы респираторного тракта (носоглотка, ротоглотка, придаточные пазухи носа). Предполагается, что источником NO в верхних отделах респираторного тракта могут быть микроорганизмы.

Кроме того, оксид азота может оказывать серьезное влияние на течение опухолевого процесса. Наиболее важным и актуальным является вопрос роли NO в повреждении опухолевых клеток и нормальных тканей в процессе лучевого лечения. Многочисленные исследования показали, что NO с одной стороны, усиливает лучевое повреждение опухоли за счет таких механизмов как фиксации повреждений ДНК на углеродном конце цепи, опосредованного повреждения клеточных структур путем участия в образовании свободных радикалов, а с другой стороны оказывает точно такое же влияние на здоровые ткани, находящиеся вокруг опухоли.

Известно, что такие опухоли как нейробластома, рак яичников, рак шейки матки, рак молочной железы и плоскоклеточный рак легкого способны продуцировать повышенные по сравнению с нормальными тканями количества окиси азота. Неясно, каким образом это может влиять на ответ опухоли на лучевую терапию. Учитывая, что NO может играть важную роль как в ответе опухоли на облучение, так и в реакции нормальной легочной ткани, представляется актуальным определение его концентраций в выдыхаемом воздухе у больных, которым проводится лучевая терапия с целью разработки соответствующих критериев прогноза по исходному ее уровню и динамике в процессе лечения.

Сахарный диабет – заболевание большой медико-социальной значимости, определяемой его высокой распространенностью и опасными осложнениями. Социальный и экономический ущерб, приносимый диабетом, может быть уменьшен при раннем выявлении и активном лечении больных [31-33]. Однако, проблема ранней диагностики, прежде всего сахарного диабета 2 типа, остается нерешенной и на каждого больного с установленным диагнозом, в популяции насчитывается 1-2 пациента с не диагностированным диабетом. Все это предполагает необходимость поиска более эффективных методов скрининга, которые, помимо всего прочего, отличались бы поливалентностью в отношении многих патологий, что делает скрининг наиболее оправданным экономически. К числу таких методов может быть отнесено исследование химического состава выдыхаемого воздуха.

Инсулиновая недостаточность, лежащая в основе патогенеза сахарного диабета, запускает каскад биохимических нарушений, приводящих к образованию огромного количества промежуточных продуктов обмена: конечные продукты гликозилирования, сорбитол, кетоновые тела и т.д. Многие из этих веществ остаются неизвестными. Можно также полагать, что целый ряд из них могут выделяться через легкие, что например, хорошо известно для ацетона. Это дает основание для поисков критериев раннего диагноза сахарного диабета, построенных на исследовании выдыхаемого воздуха.

При анализе состава выдыхаемого воздуха обычно используется несколько методических подходов.

Среди них можно выделить:

• накопление и конденсация выдыхаемого воздуха, позволяющие повысить концентрационную чувствительность анализа;

• регистрация процессов в реальном времени и проведение долговременного и непрерывного мониторинга;

• минимизация объема анализируемой пробы воздуха для локализации области продукции исследуемого соединения;

• отбор и анализ многократных проб для определения динамики выделения исследуемого соединения;

• проведение относительных измерений;

• одновременный анализ нескольких соединений.

Методы, применяемые для анализа выдыхаемого воздуха, должны обладать следующими аналитическими характеристиками:

• концентрационная чувствительность:

в зависимости от исследуемого объекта - от 10–2 ppb до 0.1 ppm; при анализе относительных изменений изотопного состава ~ 0.05 %.

• точность детектирования:

при регистрации отдельных соединений и их относительного содержания - 3–5 % (в связи с большим размахом «физиологических шумов», связанных с неравномерностью дыхания и кровотока); при одновременном детектировании целого спектра соединений и использовании процедур концентрирования - до 10–30 %.

• быстродействие:

анализ состава выдыхаемого воздуха в реальном масштабе времени - 0.1 с; анализ с накоплением пробы выдоха и концентрированием ~ 10–30 мин.

• селективность детектирования:

применяемый метод должен быть прежде всего нечувствителен к азоту и кислороду, парам воды и СО2, концентрация которых в выдохе на 6–8 порядков выше содержания искомых веществ.

• требуемый объем газовой пробы:

от 10 мл – до 1- 2 л (в зависимости от метода)

• отбор проб выдыхаемого воздуха.

Нестационарная спектроскопия субТГц и ТГц диапазонов, обладающая чувствительностью на уровне десятых долей ppb [34], селективностью, возможностью измерения концентраций исследуемых веществ и простотой использования, может дать уникальный метод для анализа выдыхаемого воздуха. Для решения поставленной задачи в клинических условиях необходимы прецизионные, компактные и простые в обращении приборы, позволяющие проводить измерения in situ.

По сравнению с разработанными к настоящему времени системами с близкими параметрами предлагаемый интегральный спектрометр имеет значительно больший диапазон входных частот (за счет уникально широкой перестройки частоты сверхпроводникового генератора гетеродина), значительно меньшие габариты и энергопотребление. Интегральный спектрометр субмм волн позволяет реализовать одновременно уникальное сочетание характеристик (частотный диапазон, чувствительность, частотное разрешение) и заметное снижение стоимости по сравнению с традиционными спектрометрами с близкими характеристиками.

Предварительные исследования и консультации с медиками показали, что наиболее информативными маркерами являются:

СО - Заболевания крови, астма;

NO - Заболевания дыхательного тракта, онкология;

NH3 - Заболевания пищеварительной системы, печени, почек;

CH4 - Нарушение всасывания углеводородов;

CS2 - Заболевания коронарных артерий, шизофрения;

H2O2 - Радиационное поражение, астма.

Методами субТГц спектроскопии можно исследовать состав физиологических жидкостей, таких как конденсированный выдох или жидкость, используемую для консервации органов трансплантатов. В этом случае молекулы-биомаркеры сублимируются в кювету из замороженной жидкости. Показано, что состав спектра кустодиола, используемого для промывки и консервации трансплантатов перед пересадкой может быть использован для диагностики их жизнеспособности.

1.5 Материально-техническое обеспечение выполнения технологическихработ

В качестве материально-технического обеспечения выполнения работ по проекту за счёт собственных средств получателя субсидии было приобретено:

• Криогенное оборудование, необходимое для обеспечения охлаждения и функционирования чувствительного элемента для ТГц анализатора газовых смесей, включающее в себя ряд измерительных приборов и необходимых комплектующих элементов;

• Программное обеспечение для компьютерного моделирования и численного расчёта сложных ТГц схем, трактов, согласующих элементов, а также технологических величин и показателей, необходимых для достижения требуемых выходных параметров газового анализатора.

Закупленное оборудование и программное обеспечение требует тщательного освоения и внедрения в эксплуатацию и будет использовано при выполнении дальнейших этапов работ по проекту.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследования, проведённые на первом этапе работ по теме «Терагерцовый анализатор газовых смесей на основе туннельных наноструктур для медицинской диагностики и систем безопасности», носят как фундаментальный, так и прикладной характер. Прежде всего, был проведён глубокий анализ данной тематики на основе тщательного обзора современных существующих приборов и методов газового анализа, а том числе анализа, имеющего отношения к медицинским исследованиям и системам безопасности. Проведён сравнительный анализ существующих на сегодняшний день методов газовой хроматографии, масс-спектрометрии, изучено применение электрохимических сенсоров, ультрафиолетовой хемолюминесценции и инфракрасной спектроскопии. Было проанализировано более 30 научных информационных источников, посвящённых данному научному направлению.

В результате сделанного анализа было проведено обоснование актуальности методов ТГц спектроскопии в медицинской диагностике заболеваний на основе исследования газовых составляющих выдыхаемого человеком воздуха. Проведено обоснование актуальности разрабатываемого прибора, способного на ранних стадиях обнаруживать ряд заболеваний с целью предотвращения их развития. К ним относятся заболевания крови, дыхательного тракта, пищеварительной системы, астма, онкология и другие.

Для разрабатываемого прибора требуется высокочувствительный элемент для детектирования различных веществ-маркеров в исследуемого газовой смеси. На данном этапе проекта проведены первые экспериментальные работы по разработке и отладке технологии изготовления сверхпроводниковых джозефсоновских туннельных наноструктур, по сути являющихся чувствительным приёмным элементом разрабатываемого ТГц анализатора. Технология требует дальнейшей доработки и оптимизации с целью получение наилучших/предельно достижимых параметров, возможных при использовании предложенных методов.

За счёт внебюджетного источника финансирования (собственных средств института) было закуплено криогенное оборудование и программное обеспечение для компьютерного моделирования и математического расчёта как технологических процессов и параметров, необходимых для реализации прибора, в том числе ТГц схем, так и самого прибора в целом. Закупленное криогенное оборудование будет использовано при экспериментальных исследованиях лабораторного макета анализатора на дальнейших этапах работ.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. В. Г. Березкин. Газо - жидко - твердофазная хроматография. //М.: Химия, 1986. 112с.

2. Kage S., Kudo K., Ikeda N. Determination of nitrate in blood by gas chromatography and gas chromatography-mass spectrometry. // Journal of Chromatography - Biomedical Applications, 742 (2000), 2, P. 363-368.

3. Hyotylainen T., Riekkola M.L. Perspectives of on-line coupled liquid chromatography-gas chromatography. // Analytical and Bioanalytical Chemistry, 378 (2004), 8, 1936-1938.

4. Soderstrom M.T., Bjork H., Hakkinen V.M.A., Kostiainen O., Kuitunen M.L., Rautio M.

Identification of compounds relevant to the chemical weapons convention using selective gas chromatography detectors, gas chromatography-mass spectrometry and gas chromatographyFourier transform infrared spectroscopy in an international trial proficiency test. // Journal of Chromatography A, 742 (1996), 1-2, 191-203.

5. Larstad M., Loh C., Ljungkvist G., Olin A.C., Toren K. Determination of ethane, pentane and isoprene in exhaled air using a multi-bed adsorbent and end-cut gas-solid chromatography. // The Analyst, 127 (2002), 11, 1440-1445.

6. Mamyrin B.A. Time-of-flight mass spectrometry (concepts, achievements, and prospects). // International Journal of Mass Spectrometry, 206 (2001), 3, 251-266.

7. Wendy A. Carrick*, David B. Cooper, Bob Muir. Retrospective identification of chemical warfare agents by high-temperature automatic thermal desorption–gas chromatography–mass spectrometry. // Journal of Chromatography A, 925 (2001) 241–249.

8. Г. И. Рамендик, И.В. Кинаева, Д. А. Тюрин, // Журнал аналитической химии (1992) т. 47, вып 10-11, стр 1809-1816.

9. Е.В.Степанов. Методы высокочувствительного газового анализа молекул-биомаркеров в исследованиях выдыхаемого воздуха // Труды Института общей физики им. А.М.

Прохорова 2005, Т. 61, c.5-47.

10. Kharintsev S.S., Hoffmann G.G., Loos J., De With G., Dorozhkin P.S., Salakhov M.Kh.

Subwavelength-resolution near-field Raman spectroscopy. // Journal of Experimental and Theoretical Physics, 105 (2007), 5, 909-915.

11. Zheng J., Tang Zh., He Y., Guo L. Sensitive detection of weak absorption signals in photoacoustic spectroscopy by using derivative spectroscopy and wavelet transform. // Journal of Applied Physics, 103 (2008), 9, 093116.

12. Calasso I.G., Funtov V., Sigrist M.W. Analysis of isotopic CO2 mixtures by laser photoacoustic spectroscopy. // Applied Optics, 36 (1997), 15, 3212-3216.

13. Pushkarsky M.B., Webber M.E., Patel C.K.N. Ultra-sensitive ambient ammonia detection using CO2-laser-based photoacoustic spectroscopy. // Applied Physics B: Lasers and Optics, 77 (2003), 4, 381-385.

14. S.I.Lamb, J. Air Poll. Contr. Ass. 30, 1098 (1980)

15. T.J.McIlrath, Opt. Eng. 19, 494 (1980)].

16. S.Bernegger and M.W.Sigrist, Appl. Phys. В 44,125 (1987)

17. E.D.Hincley, K.W.Nill, and F.A.Blum, in "Laser Spectroscopy of Atom and Molecules", Applied Physics, edited by H.Walther (Springer, Berlin, (1976), Vol. 2, p.p. 125-196

18. Proc. SPIE Vol. 4648, p. 156-164, 2002, Test and Measurement Applications of Optoelectronic Devices, Yan, Wen-Bin, Trace gas analysis by diode laser cavity ring-down spectroscopy.

19. J.Reit, J.Shevchin, Appl. Optic, 17 (1978), 30.

20. H.Dreizler, Mol. Phys. (1986), Vol. 59, р. 1-28.

21. J.Feng, M.Raynor, Yu.Chen. Spectroscopy exposes trace-water contamination in process gases.

Technology Equipment Update. Compoud Semiconductor, October, 2007 pp.31-33.

22. Yan Wen-Bin Proc. Trace gas analysis by diode laser cavity ring-down spectroscopy //SPIE Test and Measurement Applications of Optoelectronic Devices, 2002, Vol. 4648, p. 156-164.

23. V.L.Vaks, V.V.Khodos, E.V.Spivak. A nonstationary microwave spectrometer. // Review of Scientific Instruments. 1999, V. 70, № 8, P. 3447-3453.

24. V.L.Vaks, A.B.Brailovsky, V.V.Khodos. Millimeter Range Spectrometer with Phase Switching

– Novel Method for Reaching of the Top Sensitivity. // Infrared & Millimeter Waves. 1999, V.

20, № 5, P. 883-896.

25. Вакс В. Л., Домрачева Е. Г., Никифоров С. Д., Собакинская Е. А., Черняева М. Б.

Применение микроволновой нестационарной спектроскопии для неинвазивной медицинской диагностики.// Известия Вузов. Радиофизика, 2008, т.51, №6, с.490-498.

26. В.Л. Вакс, Е.Г. Домрачева, А.В.Масленникова, Е.А.Собакинская; М.Б.Черняева.

Применение методов и средств нестационарной спектроскопии субТГц и ТГц диапазонов частот для неинвазивной медицинской диагностики. // Оптический журнал.

2012. Т.79, №2, с.9-14.

27. Vladimir Vaks, High-Precise Spectrometry of the Terahertz Frequency Range: The Methods, Approaches and Applications// Journal of Infrared, Millimeter and Terahertz Waves, 2012, Volume 33, Number 1, Pages 43-53.

28. Phillips M. Breath Tests in Medicine. Sci.Amer., July,1992, p. 74-79.

29. Higenbottam T. Lung disease and pulmonary endothelial nitric oxide. Exp. Physiol. 1995, 80, p. 855 – 864.

30. Alving K., Weitzberg E., Lundberg J.M. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. Eur. Respir. J., 1993, 6, p. 1368–1370.

31. Дедов И.И. Сахарный диабет: патогенез, классификация, диагностика и лечение:

Пособие для врачей /И.И. Дедов, М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова и др. М., 2003. 170 с.

32. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М.: Универсум паблишинг, 2003. 456 с.

33. Joslin's Diabetes Mellitus. Fourteenth Edition by C. Ronald Kahn // Lippincott Williams & Wilkins, 2005, 1209 p.

34. Вакс В.Л., Домрачева Е.Г., Никифоров С.Д. и соавт., Метод микроволновой нестационарной газовой спектроскопии для неинвазивной медицинской диагностики // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника, 5, 9-14, (2008).

Приложение А.

Перечень проанализированных научных информационных источников за период 2009гг.

A1. Степанов Е В Диодная лазерная спектроскопия и анализ молекул-биомаркеров (М.:

Физматлит, 2009) A2. Dweik R A, in

Abstract

book of “Breath analysis Summit 2011” (Nuova Editrice Berti, 2011) p.

A3. Matthew M R et al. J.Breath. Res 5 016003 (2011) A4. Loukides S, in Abstract book of “Breath analysis Summit 2011” (Nuova Editrice Berti, 2011) p.

A5. Mazzone, P J. Breath Res. 6 027106 (2012) A6. National Lung Screening Trial research Team Radiology doi10.1148/radiol 10091808 (2010) A7. Gaspar E M et al. J. Chromatogr. A 1216 2749 (2009) A8. Westhoff M et al. Thorax 64 744 (2009) A9. Kischkel S et al. Clin. Chim. Acta 411 1637 (2010) A10. Poli D, in Abstract book of “Breath analysis Summit 2011” (Nuova Editrice Berti, 2011) p. 194 A11. de Gennaro G et al. Anal Bioanal Chem 398 3043 (2010) A12. Kazemi S et al. Journal of Research in Medical Sciences 16 1097 (2011) A13. Wardi J et al Journal of Clinical Gastroenterology 46 293 (2012) A14. Reden S et al. Gastroenterology Research and Practice 2011 940650 (2011) A15. Вакс В Л и др., в сб. «Всероссийский семинар по терагерцовой оптике и спектроскопии», т.2 (Под ред. В Г Беспалова, С А Козлова) (СПб, 2010), с.382-385.

A16. Altomare D F et al. British Journal of Surgery 100 144 (2013) A17. Oh K S and Woo S I. Sci. Technol. Adv. Mater. 12 5 054211 (2011) A18. Cristescu S M et al. J. Breath Res. 7 017104(2013) A19. Nasim H, Jamil Ya Laser Phys. Lett. 10 043001 (2013) A20. Schmidt F M et al. J. Breath Res. 5 046004 (2011) A21. Julien Mandon et al. Journal of Biomedical Optics 17 017003, (2012) A22. R Lewicki etc. Quantum Sensing and nanophotonic Devices VIII (Ed Manijeh Razeghi) (Proc.of SPIE 7945 2011) p. 79450K A23. Brndermann E, Hbers H-W, Kimmitt M F Terahertz Techniques (Berlin: Springer Verlag, 2012) A24. Братман В Л, Литвак А Г, Суворов Е В УФН 181 867 (2011) A25. Мухин А А и др. УФН 179 904 (2009) A26. Brown E R in Terahertz Technology and Applications IV (Eds L P. Sadwick, C M M O'Sullivan) (Proc. of SPIE 7938 2011) p. 793802




Похожие работы:

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ "КЕМЕРОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" "Утверждаю" Проректор по УОР _Т.Н.Семенкова ""2012г. ПРОГРАММА ВСТУПИТЕЛЬНЫХ ИСПЫТАНИЙ ДЛЯ ПОСТУПАЮЩИ...»

«ЛИТЕРАТУРОВЕДЕНИЕ Л. И. Журова Институт истории СО РАН, Новосибирск "Наказания" в структуре Слов "Соборника" митрополита Даниила Аннотация. В рукописном наследии митрополита Даниила "Соборник", составленный из 16 авторских Слов,...»

«Мельникова Е.В. Проект создания историко-археологического музея на Охтинском мысу Концепция проекта историко-археологического музея Комплексное изучение результатов археологических исследований, картографических мате...»

«ОБЩЕСТВЕННЫЕ НАУКИ И СОВРЕМЕННОСТЬ 2000 • № 4 РОССИЙСКАЯ ЦИВИЛИЗАЦИЯ И.Н. ИОНОВ Женщины и власть в России: история и перспективы В истории такой патриархальной страны, как наша, власть женщин зачастую с подозрением и недоверием рассматривается даже сторонниками гендерного подхода к истории. В современном пособ...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ "КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ФИНАНСОВОЭКОНОМИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ" Кафедра ис...»

«ПРЕДИСЛОВИЕ Настоятельная потребность в разработке и подготовке практикума по административному судопроизводству связана с изменениями процессуального законодательства, принятием КАС РФ и внесением со...»

«Комментарий к изменениям в области лицензирования полиграфической и издательской деятельности, утвержденным Указом Президента Республики Беларусь от 07.10.2013г. № 456 (с учетом международно-правовых стандартов) С 15 октября 2013 года вступи...»

«УТВЕРЖДЕНО Приказом / Протоколом АО "Нордеа Банк" №910 от "22 " июля 2014 г. Правила пользования таможенными картами АО "Нордеа Банк" в рамках взаимодействия с Платежной системой "Мультисервисная платежная система" Москва, 2014 г. ПРАВИЛА ПОЛЬЗОВАНИЯ ТАМОЖЕННЫМИ КАРТАМИ АО "Нордеа Банк"История документа: Утвержден: Приказом...»

«А. А. Петров ИСТОРИЯ ВОЛЬСКОЙ НАРОДНОЙ АРМИИ Создание в июле 1918 г. в городе Вольске Саратовской губернии белых вооружённых формирований, получивших название "Вольская Народная Армия...»

«ФГБОУ ВПО "Санкт-Петербургский Государственный Университет" Филологический факультет Кафедра истории зарубежных литератур Красун Ирина Владимировна Тема власти в романе Г. Мелвилла "Моби Дик" и повести Дж...»

«61 ИСТОРИЯ И КУЛЬТУРА УДК 930.22 Русско-венгерские отношения периода хана Узбека (1313–1342) М.М. Волощук (Прикарпатский национальный университет имени Василя Стефаныка) Статья посвящена актуаль...»

«Генеральная конференция 30 С 30-я сессия, Париж, 1999 г. 30 С/12 5 октября 1999 г. Оригинал: французский Пункт 4.3 предварительной повестки дня ИЕРУСАЛИМ И ВЫПОЛНЕНИЕ РЕЗОЛЮЦИИ 29 С/22 АННОТАЦИЯ Источник: Резолюция 29 С/22. История вопроса: В этой резолюции Генеральная конференция, напомнив о предыдущих реш...»

«РЯЗАНСКОЕ ВЫСШЕЕ ВОЗДУШНО-ДЕСАНТНОЕ КОМАНДНОЕ УЧИЛИЩЕ (ВОЕННЫЙ ИНСТИТУТ) ИМЕНИ ГЕНЕРАЛА АРМИИ В. Ф. МАРГЕЛОВА БРАВШИЙ НА СЕБЯ ОТВЕТСТВЕННОСТЬ Составитель В. И. Шайкин Рязань УДК 355.23 ББК Ц 55 Ш 17 Рецензенты: Доктор истор...»

«1 [Статья из книги "История отечественных средств связи. – М.: ЗАО "Издательский дом "Столичная энциклопедия", 2013. – 576 стр. ISBN 978-5-903989-21-8. Под редакцией директора Департамента радиоэлектронной промышленности Ми...»

«РАБОЧАЯ ПРОГРАММА ПО ИСТОРИИ 9 КЛАСС. ( 102 ч.) История России. XX – начало XXI века -68 часов Рабочая программа по истории для 9 класса составлена на основе федерального компонента Государственного образовательного ст...»

«М и н и ст ер ст в о зд р а в о о х р а н ен и я Х а б а р о в ск о г о края Выписка из истории болезни № 438 К р а ев о е г о су д а р ст в ен н о е б ю д ж етн о е у ч р е ж д е н и е зд р а в о о х р а н ен и я Филлитов Артем 22.08.12 г.р. с 14.03.13 по 25.03.13 “П Е Р И Н А Т А Л Ь Н Ы Й Ц Е Н Т Р ” находился в пси...»

«72 Исторический ежегодник. 2012 Сознание и духовные ценности К. В. Сак Великокняжеский долг в представлении "К.Р." (великого князя Константина Константиновича) Члены императорской фамилии жили в рамках установленных законом прав и обязанностей, которые строго регламентировали их публи...»

«Черкасов Александр Арвелодович, Меньковский Вячеслав Иванович ЭТНОДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В СЕВЕРО-ВОСТОЧНОМ ПРИЧЕРНОМОРЬЕ В XIX-XX ВВ. (В РАЙОНЕ БОЛЬШОГО СОЧИ) В статье рассматриваются этнодемографические процессы на территории Большо...»

«№ 2, 2008 Гуманитарные науки. История ИЗВЕСТИЯ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ ПОВОЛЖСКИЙ РЕГИОН ГУМАНИТАРНЫЕ НАУКИ №2 2008 СОДЕРЖАНИЕ ИСТОРИЯ Сивкина Н. Ю. Виновен ли Филипп V в убийстве ахейского стратега Арата?. 3 Слепченкова А. А. Нижегородские эсеры в 1917 году: взлет и падение. 9 Суш...»

«ПЕРСПЕКТИВЫ И ДИНАМИКА РАЗВИТИЯ СОЮЗНОГО ГОСУДАРСТВА РОССИИ И БЕЛАРУСИ ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ СОЗДАНИЯ 2 апреля Республика Беларусь и Российская Федерация отмечают День единения народов Беларуси и России. Этот выбор обоснован исторически и социокультурно. Наши народы сформировались...»

«1 ПРОБЛЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ В СОЦИАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕ: БЕЛОРУССКАЯ МОДЕЛЬ ОБЩЕСТВЕННОГО РАЗВИТИЯ Лапина Светлана Валентиновна Заведующая кафедрой государственного управления социальной сферой и белорусоведения, доктор социологических наук, профессор Социальное государство как особый феномен общественнополитической жизни имеет долгую и...»

«Череповецкий государственный университет Гуманитарный институт ПРОБЛЕМЫ СОЦИАЛЬНОЙ СПРАВЕДЛИВОСТИ И СОВРЕМЕННЫЙ МИР Материалы VI Всероссийской (с международным участием) научно-практической конференции г. Череповец, 24–26 марта 2016 г. Череповец УДК 316 Печатается по реше...»

«Н.А. Егорова К ИСТОРИИ ОДНОГО АВТОГРАФА АРКАДИЯ АВЕРЧЕНКО В фонде библиотеки Дома русского зарубежья имени Александра Солженицына хранится немало раритетов и библиографических редкостей. В их числе более 3000 изданий...»

«Романенко Михаил Васильевич – доктор философских наук, профессор кафедры истории и теории социологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова Т. моб.: 8.9099957524; т. раб.: 8.4959394539; e-mail: miklwas@mail.ru Человеческ...»

«Резюме проекта, выполняемого в рамках ФЦП "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научнотехнологического комплекса России на 2014 – 2020 годы" по этапу № 2 Номер Соглашения о предоставлении с...»

«Борис Полевой Повесть о настоящем человеке Повесть рассказывает о советском летчике Алексее Мересьеве, который был сбит в бою Великой Отечественной войны, тяжело ранен, но силой воли возвратился в ряды действующих летчиков. В произведении через необыкновенную судьбу военного лётчика показана сила того самого, непонятного для европейцев русско...»

«Шавлаева Тамара Магамедовна ТЕРМИНЫ ТРАДИЦИОННОГО ХОЗЯЙСТВА ЧЕЧЕНЦЕВ Статья раскрывает смысловое содержание некоторых забытых терминов традиционного хозяйства чеченцев. Автор акцентирует внимание на необходимости возрождения традиц...»

«С. Н. Вангородекий М. И. Кузнецов В. Н. Латчук В. В. Марков сновь1 класс О &ЕЗОПАСНОСТИ С. Н. Вангородекий М. И. Кузнецов В. Н. Латчук В. В. Марков Основы &ЕЗОПАСНОСТИ 1КИЭНЕДЕЯТЕЯЬНОСТИ УЧЕБНИК ДЛЯ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ УЧРЕЖДЕНИЙ Рекомендовано Министерством образов...»

«Отзывы о книге "Куриный бульон для души: 101 история о животных" "Рассказы из "Куриного бульона." придают сил и согревают сердце, они полны жизни. Каждая история говорит мне об особой любви, связывающей нас с нашими питомцами. Я и мой пес Шелдон получили особое удовольствие от этой книги". Стивен Кови, писатель, автор книги "Семь навыков высо...»

«ФИЗИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЭЛЕМЕНТНОЙ БАЗЫ СОВРЕМЕННЫХ ЭВМ Факультет ВМК, 3-й курс, 5-й семестр Лекции 3 часа в неделю; семинары 1 час в неделю, зачет Лекция 1. Введение в курс Компьютер и информация: некоторые определения и история развития вычислительной техники, поколения компьютеров и их элементная база. Экспоненциальное развитие и...»








 
2017 www.book.lib-i.ru - «Бесплатная электронная библиотека - электронные ресурсы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.