WWW.BOOK.LIB-I.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Электронные ресурсы
 
s

«РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ (19) (11) (13) RU 2 515 906 C2 (51) МПК C07D 215/22 (2006.01) C07D 407/06 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 491/04 ...»

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ (19) (11) (13)

RU 2 515 906 C2

(51) МПК

C07D 215/22 (2006.01)

C07D 407/06 (2006.01)

C07D 471/04 (2006.01)

C07D 491/04 (2006.01)

C07D 498/04 (2006.01)

C07D 513/04 (2006.01)

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА A61K 31/4709 (2006.01)

ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ A61K 31/4375 (2006.01)

A61P 31/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

2010154500/04, 02.06.2009 (21)(22) Заявка: (72) Автор(ы):

Кристиан ХУБШВЕРЛЕН (FR), (24) Дата начала отсчета срока действия патента:

Георг РЮЭДИ (CH), 02.06.2009 Жан-Филипп СЮРИВЕ (FR), Корнелиа ЦУМБРУНН-АКЛИН (CH)

Приоритет(ы):

RU (30) Конвенционный приоритет:

(73) Патентообладатель(и):

03.06.2008 IB PCT/IB2008/052157;

АКТЕЛИОН ФАРМАСЬЮТИКЛЗ ЛТД

18.12.2008 IB PCT/IB2008/055421 (CH) (43) Дата публикации заявки: 20.07.2012 Бюл. № 20 (45) Опубликовано: 20.05.2014 Бюл. № 14 (56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: WO 2007/138974 A, 06.12.2007. WO 2006/134378 A, 21.12.2006. RU 2126000 C1, 10.02.1999 (85) Дата начала рассмотрения заявки PCT на национальной фазе: 11.01.2011 (86) Заявка PCT:

C2 C2 IB 2009/052307 (02.06.2009) (87) Публикация заявки PCT:

WO 2009/147616 (10.12.2009)

Адрес для переписки:

105082, Москва, Спартаковский пер., д. 2, стр. 1, секция 1, этаж 3, "Евромаркпат"

–  –  –

(43) Application published: 20.07.2012 Bull. № 20 (45) Date of publication: 20.05.2014 Bull. № 14 (85) Commencement of national phase: 11.01.2011

–  –  –

Настоящее изобретение относится к производным [4-(1-аминоэтил)циклогексил] метиламина и [6-(1-аминоэтил)тетрагидропиран-3-ил]метиламина, фармацевтической антибактериальной композиции, содержащей их, и применению этих соединений при получении лекарственного средства для лечения инфекций (например, бактериальных инфекций). Эти соединения используются в качестве антимикробных агентов, эффективных по отношению к целому ряду болезнетворных организмов человека и животных, включая, среди прочих, грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии и микобактерии.

Интенсивное применение антибиотиков оказывает селективное эволюционное давление на микроорганизмы, способствуя продуцированию в них генетически сформированных механизмов резистентности. Современное медицинское и социоэкономическое поведение обостряет проблему развития резистентности, создавая условия замедленного роста патогенных микроорганизмов, например, в искусственных суставах, и в условиях долговременной поддержки резервов хозяина, например, у иммунологически «скомпрометированных» пациентов.

В больничных условиях увеличивающееся число штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Enterococcus spp.

и Pseudomonas aeruginosa, являющихся главными источниками инфекций, делает их резистентными в отношении множества лекарств и вызывает трудности в лечении, вплоть до невозможности лечения вообще:

- S. aureus является резистентным по отношению к -лактаму, хинолонам и теперь даже к ванкомицину;

- S. pneumoniae становится резистентным по отношению к пенициллиновым или хинолоновым антибиотикам и даже к новым макролидам;





- Enteroccocci являются резистентными по отношению к хинолону и ванкомицину, а

-лактамные антибиотики не оказывают никакого эффективного воздействия на эти штаммы;

- Enterobacteriacea являются резистентными по отношению к цефалоспорину и хинолону;

- Р. Aeruginosa являются резистентными по отношению к -лактаму и хинолону.

Кроме того, скорость распространения мультилекарственной резистентности грамотрицательных штаммов таких, как Enterobacteriacea и Pseudomonas aeruginosa, постоянно увеличивается, вследствие чего вновь появляющиеся организмы, подобные таким организмам, как Acinetobacter spp., которые были выделены в процессе терапии с использованием применяемых в настоящее время антибиотиков, становятся реальной проблемой в больничных условиях. Вследствие этого, существует необходимость в новых антибактериальных агентах, способных преодолевать мультилекарственную резистентность грамотрицательных бактерий таких, как A. baumannii, ESBLпродуцирующих Е. coli и Klebsiella видов и Pseudomonas aeruginosa (George H. Talbot et al., Clinical Infectious Diseases, (2006), 42, 657-68).

Помимо этого, микроорганизмы, вызывающие устойчивые инфекции, все более признаются в качестве являющихся причиной или сопутствующими факторами некоторых хронических болезней, подобных пептическим язвам или сердечным болезням.

WO 2006/134378 описывает, в частности, антибактериальные соединения формул (A1) и (A2)

–  –  –

Z7 обозначают азот, тогда R2a, R2c или R2d отсутствуют;

R2a, R2b, R2c и R2d могут каждый независимо друг от друга представлять собой (предпочтительно) H, фтор, хлор или C1-6алкоксигруппу;

обозначает связь или отсутствует;

Z обозначает CH или N, когда обозначает связь, или Z обозначает O или NH, когда отсутствует;

U1 может представляют собой CRaRb-CRcRd, где Ra, Rb, Rc и Rd могут каждый независимо друг от друга представлять собой H или C1-6алкил;

M может предпочтительно представлять собой группу, где Y, предпочтительно, может представлять собой CH2 или O;

U2, предпочтительно, может представлять собой NH-CH2;

R, предпочтительно, может представлять собой арил или гетероарил, который необязательно может быть замещен у атома углерода; и любой из L, U1, M, U2 и R необязательно может быть замещен у атома углерода 1-3 заместителями, выбранными из (предпочтительно) галогруппы, оксогруппы или аминогруппы.

Однако, публикация WO 2006/134378 не открывает конкретно каких-либо соединений, содержащих аминогруппу, присоединенную к U1 радикалу.

В публикациях WO 2006/137485, WO 2007/138974 и WO 2008/009700 описаны подобные антибактериальные соединения на основе 1H-хинолин-2-она, 1H-хиноксалин-2-она или 1H-[1,5]нафтиридин-2-она. С другой стороны, в этих публикациях не описаны соединения такого типа, содержащие аминогруппу, присоединенную к средней цепи.

Настоящее изобретение предлагает следующие антибактериальные соединения, основанные на 1H-хинолин-2-оне, 1H-хиноксалин-2-оне, 1H-[1,5]нафтиридин-2-оне или 1H-[1,8]нафтиридин-2-оне.

Различные варианты осуществления изобретения представлены ниже:

i) Изобретение, в первую очередь, относится к соединениям формулы (I)

–  –  –

R1 представляют собой алкоксигруппу или галоген;

U, V и W каждый представляет собой CH, или один из U, V и W представляет собой N, а каждый другой представляет собой CH;

A представляет собой CH2 или O;

G обозначает CH=CH-E, где E представляет собой фенильную группу, моно- или дизамещенную галогеном (предпочтительно, фтором), или G обозначает одну из группы формул, представленных ниже, где Z представляет собой CH или N, Q представляет собой O или S и K представляет собой O или S;

и солям (в особенности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I).

В следующих параграфах представлены определения различных химических фрагментов для соединений согласно изобретению. Названные определения предназначены для единообразного применения во всем описании и в формуле изобретения, если не указано иначе, и если определения не подлежат более широкому или, наоборот, более узкому толкованию.

Термин "алкил", используемый самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенной линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Типичные примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин "C1-xалкил" (x обозначает целое число) относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до x атомов углерода.

Термин "алкоксигруппа", используемый самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенной линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Типичные примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу. Термин "С1-xалкоксигруппа" относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до x атомов углерода.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду, предпочтительно к фтору или хлору.

В этом описании связь, прерванная волнистой линией, указывает на точку присоединения радикала к остатку молекулы. Например, радикал, изображенный ниже,

Стр.: 7 RU 2 515 906 C2

представляет собой 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ильную группу.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, аддитивным солям неорганической или органической кислоты и/или основания. Ссылка может быть отнесена к "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217.

Кроме того, термин "комнатная температура", используемый в данном описании, относится к температуре 25°C.

Когда речь идет не о температурах, термин "приблизительно", расположенный перед численной величиной "X", относится в обычном применении к интервалу, составляющему от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от X минус 5% X до X плюс 5% X. В особом случае, касающемся температур, термин "приблизительно", расположенный перед температурой "Y" относится в обычном применении к температурному интервалу, составляющему от Y минус 10 C до Y плюс 10°C, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Y минус 5 C до Y плюс 5 C.

ii) Изобретение, таким образом, предпочтительно относится к соединениям формулы (I) согласно варианту i), в котором U представляет собой CH и G представляет собой CH=CH-E, где E представляет собой фенильную группу, моно- или ди-замещенную галогеном (предпочтительно, фтором), или G представляет собой группу формулы, где Z представляет собой CH или N и Q представляет собой O или S;

и к солям (в особенности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений формулы (I).

iii) В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I) согласно варианту i), которые являются также соединениями формулы (ICE), где R1 представляет собой алкоксигруппу или фтор (предпочтительно, алкоксигруппу, и особенно метоксигруппу);

U, V и W каждый представляет собой CH, или U представляет собой CH, один из V и W представляет собой N, а другой представляет собой CH, или также U представляет собой N, а V и W каждый представляет собой CH;

A представляет собой CH2 или O;

G обозначает CH=CH-E, где E представляет собой фенильную группу, дизамещенную

–  –  –

галогеном (предпочтительно, дизамещенную фтором), или G представляет собой группу одной из приведенных ниже формул, где Z представляет собой CH или N и Q представляет собой O или S; и к солям (в особенности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (ICE).

iv) Изобретение, таким образом, предпочтительно относится к соединениям формулы (ICE) согласно варианту iii), где U представляет собой CH, V и W каждый представляет собой CH, или один из V и W представляет собой N, а другой представляет собой CH, и G обозначает CH=CH-E, где E представляет собой фенильную группу, дизамещенную галогеном (предпочтительно, дизамещенную фтором), или G обозначает группу формулы, где Z представляет собой CH или N и Q представляет собой O или S; и к солям (в особенности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений формулы (ICE).

v) Согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные в одном из вариантов i)-v) выше или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть такими, где R1 обозначает C1-4алкоксигруппу или фтор (и предпочтительно, C1-3алкоксигруппу, в особенности, метоксигруппу или этоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу).

vi) Согласно основному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные выше в одном из вариантов i)-v), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где U представляет собой CH.

vii) В особом под-варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные выше в варианте vi), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где V и W каждый представляет собой CH.

viii) В другом особом под-варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные выше в варианте vi), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть такими, где один из V и W представляет собой N, а другой представляет собой CH.

ix) Согласно одному варианту под-варианта viii) соединения формулы (I), представленные выше в варианте viii), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где V представляет собой N и W представляет собой CH.

x) Согласно другому варианту под-варианта viii) соединения формулы (I), представленные выше в варианте viii), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где V

–  –  –

представляет собой CH и W представляет собой N.

xi) Согласно другому главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные выше в одном из вариантов i)-v), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где U представляет собой N.

xii) Предпочтительно, соединения формулы (I), представленные выше в варианте xi), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где V и W каждый представляют собой CH.

xiii) В общем виде соединения формулы (I), представленные выше в варианте i), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть предпочтительно такими, где U, V и W каждый представляет собой CH, или U и W каждый представляет собой CH, а V представляет собой N, или U и V каждый представляет собой CH, а W представляет собой N, или также U представляет собой N, а V и W каждый представляет собой CH (при этом R1 должен быть предпочтительно C1-4алкоксигруппой или фтором, и более предпочтительно C1-3алкоксигруппой, в частности, метоксигруппой или этоксигруппой, особенно метоксигруппой), xiv) Согласно одному главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные выше в одном из вариантов i)-xiii), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть такими, где A представляет собой CH2.

xv) Согласно другому главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные выше в одном из вариантов i)-xiii), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где A представляет собой O.

xvi) Согласно одному главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные выше в одном из вариантов i)-xv), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где G обозначает группу формулы CH=CH-E (при этом двойная связь указанной группы находится предпочтительно в (E)-конфигурации).

xvii) Предпочтительно, соединения формулы (I), представленные выше в варианте xvi), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где E представляет собой фенильную группу, дизамещенную галогеном (предпочтительно, дизамещенную фтором, например, такую, как 2,5-дифторфенил).

xviii) Согласно другому главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные выше в одном из вариантов i)-xv), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где G обозначает группу формулы, где Z представляет собой CH или N и Q представляет собой O или S.

xix) Предпочтительно, соединения формулы (I), представленные выше в варианте xviii), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются

–  –  –

предпочтительными), должны быть такими, где Z представляет собой CH и Q представляет собой O, или такими, где Z представляет собой N и Q представляет собой O или S (предпочтительно такими, где Z представляет собой N и Q представляет собой O или S).

xx) Согласно еще одному другому главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), представленные выше в одном из вариантов i)xv), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, где G обозначает группу формулы, где K представляет собой O или S (и предпочтительно O).

xxi) В общем виде, соединения формулы (I), представленные выше в вариантах i) или iii), или в комбинации вариантов i) или iii) с любым из вариантов v)-xv), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть, предпочтительно такими, где G представляет собой 3-оксо-3,4-дигидроH-бензо[1,4]оксазин-6-ил, 3-оксо-3,4,4a,8a-тетрагидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6ил, 3-оксо-3,4,4a,8a-тетрагидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил, 2,3-дигидро-[1,4] диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил или 2-(2,5-дифтор-фенил)винил (и предпочтительно 3оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил, 3-оксо-3,4,4a,8a-тетрагидро-2H-пиридо [3,2-b][1,4]тиазин-6-ил, 3-оксо-3,4,4a,8a-тетрагидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил или 2-(2,5-дифторфенил)винил).

xxii) Также в общем виде соединения формулы (I), представленные выше в вариантах ii) или iv), или в комбинации вариантов ii) или iv) с любым из вариантов v)-x), xiv) и xv), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть предпочтительно такими, где G представляет собой 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил, 3-оксо-3,4,4a,8a-тетрагидро-2H-пиридо [3,2-b][1,4]тиазин-6-ил, 3-оксо-3,4,4a,8a-тетрагидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил или 2-(2,5-дифторфенил)винил.

xxiii) Кроме того, соединения формулы (I), представленные выше в одном из вариантов i)-xxii), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть предпочтительно такими, где они имеют следующую стереохимию:

Другими словами, соединения формулы (I), представленные выше в одном из вариантов i)-xxii), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть предпочтительно такими, где неводородные боковые цепи циклогексанового или тетрагидропиранового кольца находятся в транс-конфигурации. Так, в особом случае, когда A представляет собой O, абсолютная стереохимия тетрагидропиранового кольца должна представлять собой,

Стр.: 11 RU 2 515 906 C2

предпочтительно, (2S,5R)-конфигурацию.

xxiv) Особенно предпочтительными являются следующие соединения формулы (I), представленные в вариантах i) или iii):

6-транс-{4-[(1R)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] циклогексиламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

6-транс-{4-[(1R)-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил]циклогексиламино} метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он;

1-((2S)-2-амино-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-дифторфенил)аллиламино]тетрагидропиранил}этил)-7-метокси-1H-хинолин-2-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,5]нафтиридин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,5]нафтиридин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,5]нафтиридин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,8]нафтиридин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,8]нафтиридин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он;

1-((1S)-2-амино-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-илметил) амино]тетрагидропиран-2-ил}этил)-7-метокси-1H-[1,8]нафтиридин-2-он;

1-((1R)-2-амино-2-{4-[(E)-3-(2,5-дифторфенил)аллиламино]циклогексил}этил)-7метокси-1H-хинолин-2-он;

а также их соли (в особенности, фармацевтически приемлемые соли), при этом первые 9 соединений и их соли (в особенности, их фармацевтически приемлемые соли) составляют особый под-вариант.

Соединения формулы (I) согласно изобретению, то есть согласно одному из вариантов i)-xxiv), являются подходящими для применения в качестве химиотерапевтических активных соединений в медицине и ветеринарии, а также в качестве веществ для сохранения неорганических и органических материалов, в частности, всех типов органических материалов, например, полимеров, смазок, лакокрасочных материалов, волокон, кожи, бумаги и шерсти.

Соединения согласно настоящему изобретению особенно активны против бактерий и бактериально-подобных организмов и поэтому являются особенно подходящими для человека, а также животных при профилактике и химиотерапии локальных и системных инфекций, вызываемых этими патогенными организмами, а также заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями, включая пневмонию, воспаление среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S.

haemolyticus или Peptostreplococcus spp.; фарингит, ревматическую лихорадку и гломерулонефрит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pyogenes, группами

Стр.: 12 RU 2 515 906 C2

C и G streptococci, Corynebacterium diphtheriae или Actinobacillus haemolyticum; инфекции верхних дыхательных путей, связанные с инфекцией, вызываемой Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; инфекции крови и тканей, включая эндокардит и остеомиелит, вызываемые S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, включая наследственную резистентность к известным антибактериальным средствам таким, как, не лимитируя, -лактамы, ванкомицин, аминогликозиды, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, абсцессы и послеродовой сепсис, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми staphylococci (то-есть, S. epidermidis, S. haemolyticus и тому подобные), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcal групп C-F (мельчайшая колония streptococci), viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp.

или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевого тракта, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми видами стафилококков или Enterococcus spp.; уретрит и цервицит; болезни, передаваемые половым путем, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neiserria gonorrhoeae; токсикозы, связанные с инфекцией, вызываемой S. aureus (пищевое отравление и токсический шок), или группами A, B и C streptococci; язвы, связанные с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori; системный лихорадочный синдром, связанный с инфекцией, вызываемой Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанную с инфекцией, вызываемой Borrelia burgdorferi;

конъюктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. Influenzae или Listeria spp.; диссеминированный Mycobacterium avium комплекс (MAC), связанный с инфекцией, вызываемой Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; инфекции, вызываемые Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. Kansasii или М.

chelonei; гастроэнтерит, связанный с инфекцией, вызываемой Campylobacter jejuni;

кишечные протозойные инфекции, связанные с инфекцией, вызываемой Cryptosporidium spp.; стоматологическую инфекцию, связанную с инфекцией, вызываемой viridans streptococci; стойкий кашель, связанный с инфекцией, вызываемой Bordetella pertussis; газовую гангрену, связанную с инфекцией, вызываемой Clostridium perfringens или Bacteroides spp.; и атеросклероз или сердечно-сосудистую болезнь, связанную с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для получения лекарственного средства для лечения инфекций, вызываемых такими бактериями, как Е. coli, Klebsiella pneumoniae и другими энтеробактериями, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis. Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes и бактероидами spp.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для лечения протозойных инфекций, вызываемых Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei и Leishmania spp.

Представленный перечень патогенных микроорганизмов должен рассматриваться только в качестве примерного и никоим образом в качестве лимитирующего перечня.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть применены для получения лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальной инфекции.

Так же, как в медицине, бактериальные инфекции подлежат лечению с применением соединений формулы (I) (или их фармацевтически приемлемых солей) в ветеринарии

Стр.: 13 RU 2 515 906 C2

для лечения таких видов животных как, например, как свиньи, жвачные, лошади, собаки, кошки и домашняя птица.

Настоящее изобретение относится также к фармакологически приемлемым солям и к композициям и рецептурам на основе соединений формулы (I).

Любая ссылка на соединение формулы (I) подразумевает ссылку на соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли) таких соединений, как уместную и целесообразную.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит по крайней мере одно соединение формулы (I) (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве активного агента и необязательно носители и/или разбавители и/или добавки, и может также содержать дополнительно известные антибиотики.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального и парентерального введения.

Изготовление фармацевтических композиций осуществляется методом, известным любому специалисту в области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]) путем введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми веществами, в лекарственную форму вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, если необходимо, обычными фармацевтическими наполнителями.

Другой аспект по изобретению относится к способу лечения бактериальной инфекции у пациента, заключающему во введении названному пациенту фармацевтически активного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, любые предпочтения, указанные для соединения формулы (I) (либо для самого соединения, его солей, композиций, содержащих соединения или его соли, применений соединения или его солей, и т.п.) применимы с соответствующими изменениями к соединениям формулы (I)CE.

Более того, соединения формулы (I) могут быть применены для дезинфекции, например, для обработки хирургических инструментов с целью удаления патогенных микробов и бактерий или асептической очистки помещения или поверхностей. Для этих целей соединения формулы (I) могут применяться в виде раствора или спрея.

35 Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью методов, описанных ниже.

Получение соединений формулы (I)

Аббревиатуры:

В описании и примерах используются следующие аббревиатуры:

40 Ас - ацетил, AcOH - уксусная кислота, AD-смесь -1,4-бис(дигидрохинолин)фталазин, K3Fe(CN)6, K2CO3 и K2OsO4 2H2O, AD-смесь -1,4-бис(дигидрохинолин)фталазин, K3Fe (CN)6, K2CO3 и K2OsO4 2H2O, Аллок - аллилоксикарбонил, Бок - трет-бутоксикарбонил, Кбз - бензилоксикарбонил, КХ - колоночная хроматография на силикагеле, ДХМ дихлорметан, ДХЭ - 1,2-дихлорэтан, ДЭАД - диэтилазодикарбоксилат, (DHQD)2PYR дифенил-4,6-пиримидиндиил-диэтиловый эфир гидрохинидина, ДИАД диизобутилазодикарбоксилат, ДИПЭ - диизопропиловый эфир, ДИПЭА - N,Nдиизопропилэтиламин, ДМАП - 4-диметиламинопиридин, ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан,

Стр.: 14 RU 2 515 906 C2

ДМФ - N,N-диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, ДФФА дифенилфосфорилазид, ЭА - этилацетат, ЭСИ - ионизация электрораспылением, экв. эквивалент, эфир - диэтиловый эфир, Et - этил, EtOH - этанол, Фмок - 9флоренилметоксикарбонил, ВВ - условия высокого вакуума, LiГМДС гексаметилдисилазил лития, ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, м-ХПБК - м-хлорпербензойная кислота, Me - метил, MeOH - метанол, мин - минута, МС - масс-спектроскопия, Мс - метансульфонил (мезил), NMO - N-оксид Nметилморфолина, Pd/C - палладий на угле, Ph - фенил, Пив - пивалоил, ПТТ - трибромид фенилтриметиламмония, Pyr - пиридин, рац. - рацемический, КТ - комнатная температура, tBu - трет-бутил, ТЭА - триэтиламин, ТМС - трет-метилсилил, tBu - третбутил, ТЭА - триэтиламин, Tf - трифторметансульфонил (трифлил), ТФК трифторуксусная кислота, ТГФ - тетрагидрофуран, ТМС - триметилсилил, Ts - птолуолсульфонил.

Общие реакционные методы:

Общий реакционный метод 1: защита аминогруппы Амины обычно защищают такими группами, как Аллок, Кбз, Бок или Фмок. При этом используют реакцию амина с аллил- или бензилхлорформиатом, ди-третбутилдикарбонатом или Фмок-Cl в присутствии основания такого, как NaOH, ТЭА, ДМАП или имидазол. Они могут быть защищены в виде N-бензильных производных, полученных посредством реакции с бензилбромидом или бензилхлоридом в присутствии основания такого, как Na2CO3 или ТЭА. Альтернативно, N-бензильные производные могут быть получены посредством восстановительного аминирования в присутствии бензальдегида и боргидридного реагента такого, как NaBH4, NaBH3CN или NaBH(OAc)3, в растворителе таком, как EtOH. Кроме того, методы включают другие защитные аминные группы, описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 494T.W. Greene, P.G.M. Wuts (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.).

Общий реакционный метод 2: восстановительное аминирование:

Реакцию между амином и альдегидом или кетоном проводят в условиях с использованием растворителей, позволяющих удалять образовавшуюся воду с помощью физических или химических методов (например, путем дистилляции азетропной смеси растворитель-вода или с применением осушающих агентов таких, как молекулярные сита, MgSO4 или Na2SO4). Такими растворителями обычно являются толуол, гексан, ТГФ, ДХМ или 1,2-ДХЭ, или смесь растворителей такая, как 1,2-ДХЭ/MeOH. Реакцию можно катализировать, используя следы кислоты (обычно AcOH). Промежуточно образующийся имин восстанавливают с помощью подходящего восстановительного агента (например, NaBH4, NaBHCN3 или NaBH(OAc)3) или посредством гидрогенизации над катализатором из благородного металла таким, как Pd/C. Реакция протекает в температурном интервале от -10°C до 110°C, предпочтительно в интервале от 0°C до 60°C. Реакция может быть также проведена в одной емкости, в протонных растворителях таких, как MeOH или вода, в присутствии комплекса пиколин-боран (Tetrahedron, (2004), 60, 7899-7906). В случае аммиака ацетат аммония может быть использован в качестве заменителя и предпочтительным восстанавливающим агентом в этом случае является NaBH3CN.

Общий синтетический метод 3: реакция Митцунобу:

Спирт вводят в реакцию с различными нуклеофилами такими, как фенолы, фталамид или азотистоводородная кислота в присутствии PPh3 и ДЭАД или ДИАД, в растворителе таком, как ТГФ, ДМФ, ДХМ или 1,2-ДМЭ, в температурном интервале от -20°C до

–  –  –

60°C, как описано в публикации O. Mitsunobu в Synthesis (1981), 1.

Общий синтетический метод 4: окисление спиртов:

Спирты могут быть превращены в соответствующие альдегиды или кетоны с помощью реакций Шверна (см.: D. Swern et al., J. Органические Chem., (1978), 43, 2480Десса-Мартина (см.: D.B. Dess и J.C. Martin, J. Органические Chem., (1983), 48,

4155) или Лея (использование перрутената тетрапропиламмония, см.: Synthesis, (1994), 7, 639-66) соответственно.

Общий реакционный метод 5: удаление аминозащитных групп:

Бензилкарбаматы освобождаются от защиты посредством гидрогенолиза над катализаторами из благородных металлов (например, Pd/C или Pd(OH)2/C). Бок-группа удаляется в кислых условиях таких, как HCl в органическом растворителе таком, как метиловый спирт или диоксан, или ТФК (концентрированная или разбавленная), в растворителе таком, как ДХМ. Другие общие методы удаления защитных аминогрупп описаны в: Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M.

Wilts (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.).

Общий реакционный метод 6: восстановление кетонов и альдегидов до соответствующих спиртов:

Альдегиды и кетоны могут быть восстановлены до соответствующих спиртов с использованием широкого ряда восстановительных агентов, как описано Larock, R.C.

в Comprehensive Organic Transformations A guide to Functional Groups Preparations, 2nd Ed., Wiley, New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999), Section Alcohols and phenols; p.1075-1110. Наиболее предпочтительными среди них являются LiAlH4 и NaBH4.

Общий реакционный метод 7: активация спирта:

Спирт вводят в реакцию с MsCl, TfCl или TsCl в присутствии основания такого, как ТЭА, в сухом апротонном растворителе таком, как пиридин, ТГФ или ДХМ, в температурном интервале от -30°C до +50°C. В случае трифторметансульфоната или метансульфоната могут быть также использованы Tf2O или Ms2O. Эти сульфонаты могут быть введены в реакцию с йодидом натрия в ацетоне в температурном интервале от +40°C до +80°C с получением соответствующего йодпроизводного.

Общий синтетический метод 8: получение аминов из азидов:

Азиды гидрируют над катализатором из благородного металла таким, как Pd/C, в растворителе таком, как MeOH или ЭА. Могут быть использованы и другие восстанавливающие агенты, например, такие, как SnCl2 в MeOH или Zn в AcOH.

Восстановление можно также осуществить с помощью PPh3 в присутствии воды, как описано в J. Med. Chem., (1993), 36, 2558-68.

Общий синтетический метод 9: цис-дигидроксилирование Диол получают путем дигидроксилирования соответствующего этиленового производного с использованием каталитического количества тетроксида осмия в присутствии со-оксиданта такого, как N-MO, в водном растворителе таком, как смесь ацетон/вода или ДХМ/вода (см.: Cha, J.K., Chem. Rev., (1995), 95, 1761-1795). Хиральные цис-диолы получают, используя AD-mix или AD-mix в присутствии метансульфонамида в смеси вода/2-метил-2-пропанол, как описано в Chem. Rev. (1994), 94, 2483. Ориентация индуцирования зависит от хирального лиганда, содержащегося в AD-смеси: либо лиганда на основе дигидрохинина в AD-mix, либо лиганда на основе дигидрохинидина в AD-mix.

Стр.: 16 RU 2 515 906 C2

Общие препаративные методы:

Получение соединений формулы (I):

Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью методов, приведенных ниже, методов, приведенных в примерах или аналогичными методами. Оптимальные реакционные условия могут варьироваться в зависимости от особенностей используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть изменены специалистом в области техники путем оптимизации методик.

В разделах а)-г), представленных далее, описываются общие методы получения соединений формулы (I). Получение сложных промежуточных соединений и основных структурных блоков описаны далее. Общие синтетические методы, неоднократно используемые в схемах, представленных ниже, описаны в конце этого раздела. Если не указано иначе, общие группы или целые числа U, V, W, R1, А и G имеют значения, приведенные для формулы (I).

а) Соединения формулы (I) могут быть получены путем удаления защитных групп у соединений формулы (II) 20, где PG1 обозначает аминозащитную группу (такую, как Бок, Фмок или Кбз), согласно общему реакционному методу 5.

б) Соединения формулы (I) могут быть получены восстановлением соединений формулы (III), согласно общему реакционному методу 8.

в) Соединения формулы (I) могут быть получены реакцией соединений формулы (IV),

–  –  –

где R2 обозначает N3 или NHБок, с альдегидом формулы G-CHO с использованием общего реакционного метода 2, за которым следует, в случае, когда R2 обозначает NHБок, удаление защитной группы, согласно общему реакционному методу 5, или в случае, когда R2 обозначает N3, путем превращения азидной группы в аминогруппу, согласно общему реакционному методу 8.

г) Соединения формулы (I) могут быть получены реакцией соединений формулы (V) с ацетатом аммония согласно общему реакционному методу 2 с последующим удалением аминозащитной группы согласно общему реакционному методу 5.

Соединения формулы (I), полученные такими методами при необходимости могут 20 быть превращены в соли, и, предпочтительно, в их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, когда соединения формулы (I) получают в виде смеси энантиомеров, энантиомеры могут быть разделены с использованием методов, известных специалистам в области техники: например, путем образования и разделения диастереомерных солей, или с помощью ВЭЖХ над хиральной стационарной фазой такой, как Regis Whelk-O1 25 (R,R) (10 мкм) колонка, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 мкм) колонка, или Daicel ChiralPak IA (10 мкм) или AD-H (5 мкм) колонка. Типичными условиями проведения хиральной ВЭЖХ являются: изократное применение смеси элюента А (EtOH, в присутствии или отсутствии амина такого, как триэтиламин, диэтиламин) и элюента Б (гексан), при скорости истечения от 0,8 до 150 мл/мин.

30 Соединения формулы (I), полученные в виде смесей диастереомеров, всегда могут быть разделены с помощью соответствующей комбинации хроматографии на силикагеле, ВЭЖХ и кристаллизационной техники.

Получение синтетических промежуточных соединений:

Соединения формул (II) и (IV) могут быть получены, как представлено на приведенной 35 ниже схеме 1.

–  –  –

На схеме 1 PG1 и PG2 представляют собой независимо друг от друга ортогональные аминозащитные группы такие, как Кбз, Фмок или Бок (предпочтительно, PG1=Фмок и PG2=Бок).

–  –  –

Кетоновые производные формулы (I-1) могут быть восстановлены с использованием общего реакционного метода 6. Альтернативно, спирты формулы (I-2) могут быть получены реакцией производных формулы (I-3) с эпоксидами формулы (I-4) в присутствии неорганического основания такого, как K2CO3. Спирты формулы (I-2) 5 могут быть далее превращены в соответствующие азидные производные формулы (Iпосле активации гидроксильной группы с использованием общего реакционного метода 7 с последующей их реакцией с азидом натрия в растворителе таком, как ТГФ или ДМФ, в температурном интервале от 50°C до 120°C. Альтернативно, соединения формулы (I-5) могут быть получены реакцией спиртов формулы (I-2) с HN3 или ДФФА согласно общему реакционному методу 3. Амины формулы (I-6) могут быть получены из азидов формулы (I-5) согласно общему реакционному методу 8. Альтернативно, амины формулы (I-6) могут быть получены путем восстановительного аминирования кетона формулы (I-1) согласно общему реакционному методу 2. Промежуточные соединения формулы (I-6) затем защищают с использованием общего реакционного метода 1, после чего последовательно превращают в производные формулы (IV), где R2 обозначает NHPG1, согласно общему реакционному методу 5 и в производные формулы (II) согласно общему реакционному методу 2. Соединения формулы (IV), где R2 обозначает N3, могут быть затем получены путем удаления аминозащитной группы соединения формулы (I-5) согласно общему реакционному методу 5.

Соединения формулы III могут быть получены посредством восстановительного аминирования соединений формулы (IV), где R2 обозначает N3, соединениями формулы G-CHO с использованием общего реакционного метода 2.

Соединения формул (I-1) и (V) могут быть получены, как представлено на приведенной ниже схеме 2.

На схеме 2 X представляет собой галоген такой, как бром, PG2 представляет собой аминозащитную группу такую, как Бок, Кбз или Фмок, и PG3 представляет собой H

–  –  –

или аминозащитную группу такую, как Бок, Кбз или Фмок.

Промежуточные соединения формулы (I-3) могут быть введены в реакцию с галокетонами формул (II)-1 и (II-2) в присутствии основания такого, как K2CO3, в растворителе таком, как ТГФ или ДМФ, в температурном интервале от 40°C до 100°C 5 с получением соответственно соединений формул (I-1) и (V).

Получение исходных соединений:

Соединения формулы (I-3), где R1 обозначает MeO, являются или коммерческими продуктами (U=W=CH), либо могут быть получены согласно литературным методикам (U=CH, W=N: WO 2008/009700; U=N, W=CH: J. Heterocyclic Chem., (1986), 23(2), 501-504;

U=V=N: WO 2006/134378).

Соединения формулы (I-3), где R1 обозначает галоген, являются или коммерческими продуктами (R1=F, U=CH и W=CH; R1=Br, U=CH и W=CH или W=N), либо могут быть получены согласно литературным методикам (R1=F, U=CH и W=N: WO 2008/009700).

Соединения формулы (I-4) могут быть получены, как представлено на приведенной ниже схеме 3.

Этиленовые производные формулы (III-1) (коммерческий продукт, например, когда A=CH2 и PG2=Бок, или получены согласно WO 2006/032466, например, когда A=O и PG2=Бок) могут быть подвергнуты цис-дигидроксилированию с использованием общего реакционного метода 9. Полученные диолы формулы (III-2) могут быть превращены в соответствующие эпоксиды формулы (I-4) или после активации первичного спирта с использованием общего реакционного метода 7 с последующим образованием эпоксида в присутствии основания такого, как K2CO3, или путем реакции с триметилортоацетатом с последующей реакцией с TMCCl и образованием эпоксида в присутствии основания такого, как NaH.

Альтернативно, эпоксиды могут быть получены прямым эпоксидированием этиленовых производных формулы (III-2) с помощью перкислоты такой, как м-ХПБК. В случае, когда требуются хиральные эпоксиды, они могут быть получены методом гидролитического кинетического разделения (ГКР), катализируемого (сален)-Co(III) комплексом (например, [(R,R)-N,N-бис-(3,5-ди-трет-бутилсалицилиден)

-1,2-циклогександиаминато(2-)]кобальт(III)-комплексом), рацемической смеси эпоксидов, как описано Jacobsen et al. в J. Am. Chem. Soc., (2002), 124, 1307-1315 и Science, (1997), 277, 936-938. Альтернативно, хиральные эпоксиды могут быть получены либо через Shi хиральное эпоксидирование с использованием хирального кетона, как описано в публикации Acc. Chem Res., (2004), 37, 488-496, либо путем хирального цисдигидроксилирования с использованием AD-смесей согласно общему реакционному методу 9 с последующим образованием мезилата первичного спирта с использованием общего реакционного метода 7 и образованием эпоксида в щелочных условиях.

Соединения формулы (II-1), где A обозначает CH2 и PG2 обозначает Бок или Кбз,

–  –  –

являются коммерческими продуктами. Другие соединения формулы (II-1) и соединения формулы (II-2) могут быть получены, например, как представлено на приведенной ниже схеме 4.

На схеме 4 X представляет собой галоген такой, как бром, PG2 и PG3 представляют собой независимо друг от друга аминозащитные группы такие, как Кбз, Фмок или Бок.

Соединения формулы (II-1) могут быть получены реакцией гидроксаматов формулы (IV-1) (коммерчески доступны, когда A=CH2, или могут быть получены из 5-(третбутоксикарбониламино)тетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (см. WO 06/032466) 30 и N,O-диметилгидроксиламина в присутствии ангидрида пропанфосфоновой кислоты и органического основания такого, как ДИПЭА, с метилмагнийбромидом. Кетоны формулы (IV-2) могут быть введены в реакцию с LiHДМС и РТТ, с получением бромкетоновых производных формулы (II-1). Эти производные могут быть также получены раскрытием эпоксидов формулы (I-4) с помощью LiBr с последующим 35 окислением соответствующих бромспиртовых производных формулы (IV-3) с использованием общего реакционного метода 10. Соединения формулы (II-2) могут быть получены путем удаления защитной группы у соединений формулы (IV-3) с последующим восстановительным аминированием соединениями формулы G-CHO с использованием общего реакционного метода 2. Промежуточные соединения формулы 40 (IV-4) могут быть защищены с использованием общего реакционного метода 1 с получением промежуточных соединений формулы (IV-5), которые затем могут быть окислены в соединения формулы (II-2) с использованием общего реакционного метода 4.

Некоторые варианты осуществления изобретения описаны в следующих примерах, 45 которые служат для иллюстрации изобретения, ни в коей мере не лимитируя его объема.

Примеры Препаративный метод A: трет-Бутиловый эфир (3R,6S)-[6-((2S)-оксиранил) тетрагидропиран-3-ил]карбаминовой кислоты

Стр.: 22 RU 2 515 906 C2

A.i. трет-Бутиловый эфир (3R,6S)-{6-[(2R)-1,2-дигидроксиэтил]тетрагидропиран-3ил}карбаминовой кислоты трет-Бутиловый эфир (3R,6S)-(6-винилтетрагидропиран-3-ил)карбаминовой кислоты (получен по описанию в WO 2006/032466; 4,27 г, 18,79 ммолей) растворяют в смеси 2метил-2-пропанола в воде (в соотношении 1:1, 190 мл). Затем добавляют AD-mix ® (26,30 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего добавляют бисульфит натрия (28,18 г). Оба слоя декантируют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (дважды по 150 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая желтое масло. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/MeOH в соотношении 19:1, затем 9:1), получая названный в заголовке диол в виде белого твердого вещества (3,92 г, 80%-ный выход), представляющего собой смесь диастереомеров в соотношении 6:1.

H ЯМР (CDCl3), основной диастереомер : 4,23 (расширенный s, 1H); 4,09 (ddd, J= 2,4, 5,1, 10,5 Гц, 1H); 3,68-3,74 (m, 2H); 3,52-3,66 (m, 2H); 3,35 (ddd, J=2,4, 5,1, 11,4 Гц, 1H);

2,98 (t, J=10,8 Гц, 1H); 2,51 (расширенный d, J=6,0 Гц, 1H); 2,09-2,21 (m, 2H); 1,78 (m, 1H);

1,54 (m, 1H); 1,43 (s, 9H); 1,22-1,36 (m, 1H).

МС (ЭСИ, m/z): 262,4 [M+H+].

A.ii. (2R)-2-[(2S,5R)-(5-трет-Бутоксикарбониламинотетрагидропиран-2-ил]-2гидроксиэтиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты К раствору промежуточного соединения (A.i) (3,92 г, 15 ммолей) и ДМАП (3,67 г, 30 ммолей) в ДХМ (75 мл), охлажденному до температуры 0°C, добавляют пивалоилхлорид (2,4 мл, 19,5 ммолей). Реакция продолжается в течение 1 ч, после чего реакционную смесь распределяют в смеси насыщенного водного раствора NaHCO3 (100 мл) и этилацетата (150 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл), объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 1:1), получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,68 г, 71%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 346,1 [M+H+].

A.iii. (2R)-2-[(2S,5R)-5-трет-Бутоксикарбониламинотетрагидропиран-2-ил]-2метансульфонилоксиэтиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты 35 К раствору промежуточного соединения (A.ii) (3,68 г, 10,653 ммолей) в ДХМ (55 мл), охлажденному до температуры 0°C, добавляют ТЭА (3,00 мл, 2 экв.) и MsCl (1,0 мл, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 1 ч, а затем добавляют насыщ. водный раствор NaHCO3 (185 мл) и ДХМ (185 мл). Оба слоя декантируют и органические слой высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА/гептан в соотношении 1:1), получая названное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (4,23 г, 94%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 424,3 [M+H+].

A.iv. трет-Бутиловый эфир (3R,6S)-[6-((2S)-оксиранил)тетрагидропиран-3-ил] карбаминовой кислоты К раствору промежуточного соединения (A.iii) (4,12 г, 9,73 ммолей) в ТГФ (50 мл) добавляют NaOMe (25%-ный раствора в MeOH, 4,5 мл). Смесь перемешивают при

Стр.: 23 RU 2 515 906 C2

комнатной температуре в течение 15 мин, после чего реакционную смесь распределяют между 10%-ным водным раствором NaHSO4 (100 мл) и этилацетатом (200 мл).

Органический слой высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, а затем высушивают в высоком вакууме, получая названный в заголовке эпоксид в виде бледножелтого твердого вещества (2,36 г, количеств, выход), представляющего собой смесь диастереомеров в соотношении 6:1.

H ЯМР (CDCl3) : 4,22 (расширенный s, 1H); 4,11 (m, 1H); 3,60 (расширенный s, 1H);

2,92-3,11 (m, 3H); 2,78 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 1,54-1,78 (m, 2H); 1,43 (s, 9H);

1,27 (qd, J=4,2, 12,3 Гц, 1H).

МС (ЭСИ, m/z): 244,3 [М+H+].

Препаративный метод Б: трет-Бутиловый эфир транс-[4-(2-бромацетил)циклогексил] карбаминовой кислоты Б.i. трет-Бутиловый эфир (4-ацетилциклогексил)карбаминовой кислоты К раствору трет-бутилового эфира[4-(метоксиметилкарбамоил)-циклогексил] карбаминовой кислоты (11 г, 38,4 ммолей) в эфире (200 мл), охлажденному до температуры 0°C, добавляют MeMgBr (3-молярный раствор в эфире, 32 мл, 96 ммолей).

Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, после чего осторожно добавляют 10%-ный водный раствор NaHSO4 (200 мл). Оба слоя декантируют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания.

Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 2:1), получая названный в заголовке метилкетон в виде белого твердого вещества (7,4 г, 80%-ный выход).

H ЯМР (d6ДМСО) : 6,69 (расширенный d, J=7,2 Гц, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,22 (m, 1H);

2,06 (s, 3H); 1,74-1,88 (m, 4H); 1,36 (s, 9H); 1,06-1,26 (m, 4H).

Б.ii. трет-Бутиловый эфир транс-[4-(2-бромацетил)циклогексил]карбаминовой кислоты К раствору LiНМДС (1-молярный раствор в ТГФ, 55 мл), охлажденному до температуры -78°C, по каплям добавляют TMCCl (33 мл, 260 ммолей), а через 5 мин прикалывают раствор промежуточного соединения (Б.i) (5,7 г, 23,62 ммолей) в ТГФ (100 мл). Смесь перемешивают в течение 25 мин при этой температуре, после чего быстро нагревают до температуры 0°C. Через 10 мин добавляют ПТТ (9,76 г, 25,95 ммолей) одной порцией и смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 35 мин.

Реакционную смесь переносят в насыщ. водный раствор NaHCO3 (200 мл) и разбавляют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают рассолом, высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток тритурируют в смеси ЭА/гептан, фильтруют и высушивают в высоком вакууме, получая названное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (5,3 г).

H ЯМР (CDCl3) : 4,36 (расширенный s, 1H); 4,12 (s, 1H); 3,92 (s, 1H); 3,38 (расширенный s, 1H); 2,63 (m, 1H); 2,04-2,16 (m, 2H); 1,88-2,00 (m, 2H); 1,41-1,50 (m, 2H);

1,43 (s, 9H), 1,08-1,22 (m, 2H).

Показательный пример 1: рац-6-(транс-{4-[1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолинил)этил]циклогексиламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он R1.i. трет-Бутиловый эфир рац-{транс-4-[2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)ацетил] циклогексил}карбаминовой кислоты К смеси соединения, полученного в препаративном методе Б (3,20 г, 10 ммолей), и

Стр.: 24 RU 2 515 906 C2

7-метокси-1H-хинолин-2-она (1,46 г, 7,5 ммолей) в ДМФ (40 мл) добавляют K2CO3 (2,07 г, 15 ммолей). Смесь нагревают при температуре 75°C в течение 45 мин, после чего растворитель выпаривают в вакууме, а остаток распределяют между водой (100 мл) и этилацетатом (200 мл). Органический слой высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток хроматографируют (гептан/ЭА в соотношении 1:1, затем 4:1), получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,7 г, 55%-ный выход).

H ЯМР (d6ДМСО) : 7,86 (d, J=9,3 Гц, 1H); 7,64 (d, J=8,7 Гц, 1H); 6,87 (dd, J=2,4, 8,7 Гц, 1H); 6,75 (d, J=8,1 Гц, 1H); 6,64 (d, J=2,4 Гц, 1H); 6,41 (d, J=9,3 Гц, 1H); 5,31 (s, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,19 (расширенный s, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,00 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,18-1,41 (m, 4H); 1,39 (s, 9H).

МС (ЭСИ, m/z): 415,2 [M+H+].

R1.ii. трет-Бутиловый эфир рац-{транс-4-[гидрокси-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолинил)метил]циклогексил}карбаминовой кислоты К смеси промежуточного соединения (R1.i) (1,7 г, 4,1 ммолей) в MeOH (30 мл) и ТГФ (3 мл) добавляют NaBH4 (0,775 г, 20 ммолей). Смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1, после чего добавляют воду (200 мл). Затем летучие компоненты удаляют в вакууме, а остаток переносят в этилацетат (200 мл). Слои декантируют, и органический слой высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток высушивают в высоком вакууме, получая названный в заголовке спирт в виде желтоватой пены (1,7 г, 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 417,4 [M+H+].

R1.iii. рац-1-[транс-2-(4-Аминоциклогексил)-2-гидроксиэтил]-7-метокси-1H-хинолинон Раствор промежуточного соединения (R1.ii) (1,7 г, 4,1 ммолей) в ТФК (10 мл) и ДХМ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Растворители удаляют в вакууме, а остаток распределяют между насыщ. водным раствором NaHCO3 (20 мл) и 1-молярным раствором NaOH (20 мл). Водный слой экстрагируют смесью ДХМ/MeOH (в соотношении 9:1, 5 раз по 150 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания. После очистки с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/ MeOH в соотношении 9:1, содержащая 1 об.% водного раствора NH4OH), названный в заголовке амин получают в виде желтоватой пены (0,92 г, 71%-ный выход).

H ЯМР (CDCl3) : 7,65 (d, J=9,3 Гц, 1H); 7,49 (d, J=8,7 Гц, 1H); 6,84 (dd, J=2,4, 8,7 Гц, 1H); 6,80 (d, J=2,4 Гц, 1H); 6,56 (d, J=9,3 Гц, 1H); 4,65 (dd, J=9,9, 14,7 Гц, 1H); 4,12 (dd, J= 2,1, 14,7 Гц, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,86 (совмещенные ddd, J=2,4, 5,7, 9,9 Гц, 1H); 2,67 (tt, J=3,9, 10,8 Гц, 1H); 1,88-2,10 (m, 5H); 1,64-1,09 (m, 7H).

МС (ЭСИ, m/z): 317,4 [M+H+].

R1.iv. Бензиловый эфир транс-{4-[(1RS)-1-гидрокси-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолинил)этил]циклогексил}карбаминовой кислоты К раствору промежуточного соединения (R1.iii) (0,82 г, 2,6 ммолей) в ацетоне (10 мл) и воде (5 мл), охлажденному до температуры 0°C, добавляют NaHCO3 (0,435 г, 5,2 ммолей) и Кбз-Cl (0,45 мл, 3,12 ммолей). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 1 ч, после чего оставляют нагреваться до КТ. Через 1 ч

Стр.: 25 RU 2 515 906 C2

реакционную смесь разбавляют водой (100 мл), и твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и переносят в этилацетат (200 мл). Органический слой промывают рассолом, высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания, получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,14 г, 5 98%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 451,4 [M+H+].

R1.v. рац-транс-1-(4-Бензилоксикарбониламиноциклогексил)-2-(7-метокси-2-оксоH-хинолин-1-ил)этиловый эфир метансульсульфоновой кислоты К раствору промежуточного соединения (R1.iv) (1,18 г, 2,64 ммолей) в ДХМ (30 мл) добавляют ТЭА (0,735 мл, 5,28 ммолей) и MsCl (0,245 мл, 3,17 ммолей). Реакцию перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, после чего реакционную смесь распределяют между насыщ. водным раствором NaHCO3 (30 мл) и ДХМ (100 мл).

Органические слой высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания, получая названный в заголовке мезилат в виде бесцветной пены (1,40 г, количеств, выход).

МС (ЭСИ, m/z): 529,3 [M+H+].

R1.vi. Бензиловый эфир рац-{транс-4-[1-азидо-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил) этил]циклогексил}карбаминовой кислоты К раствору промежуточного соединения (R1.v) (1,40 г, 2,64 ммолей) в ДМФ (15 мл) добавляют NaN3 (0,516 г, 7,94 ммолей). Смесь нагревают при температуре 80°C в течение 2 ч, а затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (100 мл). Твердые вещества отфильтровывают и переносят в этилацетат (300 мл).

Органический слой промывают рассолом, высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания, получая названный в заголовке азид в виде бесцветной пены (1,14 г, 91%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 476,2 [M+H+].

R1.vii. Бензиловый эфир рац-{транс-4-[1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1ил)этил]циклогексил}карбаминовой кислоты К раствору промежуточного соединения (R1.vi) (1,14 г, 2,41 ммолей) в ТГФ (12 мл) и воде (3 мл) добавляют PPh3 (1,29 г, 4,85 ммолей). Смесь затем перемешивают при температуре 55°C в течение 8 ч. После охлаждения до КТ растворитель выпаривают без досушивания, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/MeOH в соотношении 9:1, содержащая 1 об.% водного раствора NH4OH), получая названное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (0,950 г, 87%-ный выход).

H ЯМР (CDCl3) : 7,59 (d, J=9,3 Гц, 1H); 7,47 (d, J=9,0 Гц, 1H); 7,30-7,38 (m, 5H); 6,80m, 2H); 6,55 (d, J=9,3 Гц, 1H); 5,09 (s, 2H); 4,60 (совмещенный расширенный s, 1H);

4,56 (dd, J=9,9, 14,1 Гц, 1H); 4,06 (dd, J=4,2, 14,1 Гц, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,48 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 2,04-2,18 (m, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,10-1,50 (m, 7H).

МС (ЭСИ, m/z): 450,3 [M+H+].

R1.viii. Бензиловый эфир транс-{4-[(1RS)-1-трет-бутоксикарбониламино-2-(7-метоксиоксо-2H-хинолин-1-ил)этил]циклогексил}карбаминовой кислоты К раствору промежуточного соединения (R1.

vii) (0,95 г, 2,11 ммолей) в ДХМ (10 мл) добавляют Бок2O (0,7 г, 3,2 ммолей). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего растворитель выпаривают без досушивания, а остаток тритурируют в смеси гептана и диизопропилового эфира, получая названное в заголовке Стр.: 26 RU 2 515 906 C2 соединение в виде белого твердого вещества (1,2 г, количеств. выход).

МС (ЭСИ, m/z): 550,2 [M+H+].

R1.ix. трет-Бутиловый эфир рац-[транс-1-(4-аминоциклогексил)-2-(7-метокси-2-оксоH-хинолин-1-ил)этил]карбаминовой кислоты К раствору промежуточного соединения (R1.viii) (1,2 г, 2,11 ммолей) в этилацетате (20 мл) добавляют 20%-ный Pd(OH)2/C (увлажненный, 0,6 г). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 ч. Затем катализатор удаляют фильтрованием, и фильтрат концентрируют без досушивания. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/MeOH в соотношении 9:1, содержащая 1 об.% водного раствора NH4OH), получая названный в заголовке амин в виде белой пены (0,7 г, 77%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 416,3 [M+H+].

R1.x. трет-Бутиловый эфир рац-(2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)-1-транс-{4-[ (3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-илметил)амино]циклогексил}этил) карбаминовой кислоты К раствору промежуточного соединения (R1.ix) (0,2 г, 0,481 ммолей) в ДХЭ (9 мл) и MeOH (3 мл) добавляют молекулярные сита 3 (2,0 г) и 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо [3,2b][1,4]тиазин-6-карбальдегид (получен согласно WO 02/056882; 0,098 г, 1,05 экв.).

Смесь перемешивают в течение ночи при температуре 50°C. После охлаждения добавляют NaBH4 (0,16 г), при этом реакция протекает в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляют смесью ДХМ/MeOH в соотношении 9:1 (100 мл). Твердое вещество отфильтровывают и промывают ДХМ (50 мл). Фильтрат промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл), высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания. После очистки с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/MeOH в соотношении 9:1, содержащая 1 об.% водного раствора NH4OH) названное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (0,28 г, 98%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 594,2 [M+H+].

R1.xi. рац-6-(транс-{4-[1-Амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] циклогексиламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он Исходя из промежуточного соединения (R1.x) (0,280 г, 0,47 ммолей), названное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (0,2 г, 86%-ный выход), используя метод стадии (R1.iii). Сырое вещество тритурируют в эфире.

H ЯМР (d6ДМСО) : 10,82 (расширенный s, 1H); 7,79 (d, J=9,3 Гц, 1H); 7,70 (d, J=7,8 Гц, 1H); 7,60 (d, J=8,4 Гц, 1H); 7,07 (d, J=7,8 Гц, 1H); 6,93 (d, J=2,1 Гц, 1H); 6,86 (dd, J=2,1, 8,4 Гц, 1H); 6,39 (d, J=9,3 Гц, 1H); 4,18 (расширенный d, J=6,3 Гц, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,71 (s, 2H); 3,50 (s, 2H); 2,89 (m, 1H); 2,29 (m, 1H); 1,84-2,00 (m, 3H); 1,50-1,80 (m, 3H); 0,93-1,30 (m, 6Н).

МС (ЭСИ, m/z): 494,2 [M+H+].

Показательный пример 2: рац-6-(транс-{4-[1-Амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолинил)этил]циклогексиламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он Исходя из промежуточного соединения (R1.ix) (0,2 г, 0,481 ммолей) и 3-оксо-3,4дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-карбальдегида (получен согласно WO 02/056882;

0,095 г, 1,1 экв.), названное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (0,160 г), используя последовательно методики показательного примера 1,

Стр.: 27 RU 2 515 906 C2

стадии R1.x и R1.

iii (восстановительное аминирование, 79%-ный выход; удаление Бокзащитной группы, 88%-ный выход). Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/MeOH в соотношении 9:1, содержащая 1 об.% водного раствора NH4OH в качестве элюента, если это необходимо).

H ЯМР (d6ДМСО) : 7,79 (d, J=9,3 Гц, 1H); 7,61 (d, J=8,7 Гц, 1H); 7,27 (d, J=7,8 Гц, 1H); 7,00 (d, J=7,8 Гц, 1H); 6,93 (d, J=2,4 Гц, 1H); 6,86 (dd, J=2,4, 8,7 Гц, 1H); 6,39 (d, J=9,3 Гц, 1H); 4,58 (s, 2H); 4,18 (расширенный d, J=6,3 Гц, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,68 (s, 2H); 2,89 (m, 1H); 2,29 (m, 1H); 1,84-2,00 (m, 3H); 1,50-1,80 (m, 3H); 0,91-1,30 (m, 6H).

МС (ЭСИ, m/z): 478,2 [M+H+].

Пример 1: 6-(транс-{4-[(1R)-1-Амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] циклогексиламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он Метод А Соединение показательного примера 1 может быть разделено с помощью хиральной ВЭЖХ с получением названного в заголовке соединения.

Метод Б

1.Б.i. трет-Бутиловый эфир транс-(4-винилциклогексил)карбаминовой кислоты tBuOK (13,78 г, 122,7 ммолей) добавляют одной порцией к белой суспензии бромида метилтрифенилфосфония (43,85 г, 122,7 ммолей) в ТГФ (145 мл) при комнатной температуре, в атмосфере азота. Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют раствор трет-бутилового эфира транс-(4-формилциклогексил)карбаминовой кислоты (13,95 г, 61,37 ммолей) в ТГФ (40 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем добавляют 10%-ный водный раствор NaHSO4 (240 мл) и смесь разбавляют этилацетатом (500 мл). Слои декантируют, и водный слой экстрагируют однократно этилацетатом (250 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток, растворенный в смеси ЭА/гептан в соотношении 1:2, быстро отфильтровывают, получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (13,58 г).

МС (ЭСИ, m/z): 226,2 [M+H+].

1.Б.ii. трет-Бутиловый эфир [4-((2R)-1,2-дигидроксиэтил)циклогексил]карбаминовой кислоты К смеси промежуточного соединения (1.Б.i) (21,65 г, 96,08 ммолей) в 2-метил-2пропаноле (480 мл) и воде (480 мл) добавляют феррицианид калия (94,9 г), карбонат калия (39,9 г), (DHQD)2Pyr (0,847 г) и K2OsO2(OH)2 (0,354 г), после чего смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 40 ч. Реакцию затем осторожно останавливают с помощью бисульфита натрия (144 г). Слои декантируют, и водный слой однократно экстрагируют этилацетатом (400 мл). Объединенные органические слои высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания.

–  –  –

при этом реакция протекает при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители удаляют при пониженном давлении, а остаток затем высушивают в высоком вакууме в течение 10 мин, переносят в смесь ДХМ (120 мл) и MeOH (0,03 мл) и добавляют TMCCl (16,0 мл, 1,4 экв.). Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3 (250 мл) и слои разделяют. Органический слой высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток переносят в MeOH (150 мл) и добавляют NaOMe (25%-ный раствор в MeOH, 40,5 мл), при этом реакция протекает при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют ДХМ (300 мл) и 10%-ным водным раствором

NaHSO4 (120 мл). Водный слой экстрагируют смесью ДХМ/MeOH в соотношении 9:1

(трижды по 150 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (200 мл), высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая желтое масло. Остаток хроматографируют (ЭА/гептан в соотношении 2:1), получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (17,35 г).

МС (ЭСИ, m/z): 260,2 [M+H+].

1.Б.iv. 1-[(2R)-2-(4-Аминоциклогексил)-2-азидоэтил]-7-метокси-1H-хинолин-2-он Исходя из промежуточного соединения (1.Б.iii) (1,3 г, 5,38 ммолей) и 7-метокси-1Hхинолин-2-она (0,97 г, 5,51 ммолей), названное в заголовке соединение (0,396 г) получают 20 в виде желтоватой пены, используя методы, описанные в примере 3, стадии 3.i (раскрытие эпоксида, 50%-ный выход), 3.ii (получение мезилата, 98%-ный выход), 3.iii (получение азида, 72%-ный выход) и 3.iv (удаление Бок-группы, 100%-ный выход). При необходимости сырую реакционную смесь очищают с помощью хроматографии, используя соответствующий элюент.

МС (ЭСИ, m/z): 342,4 [M+H+].

1.В.v. 6-(транс-{4-[(1R)-1-Амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] циклогексиламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он Исходя из промежуточного соединения (1.Б.iv) (0,090 г, 0,262 ммолей) и 3-оксо-3,4дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-карбальдегида (0,051 г, 1 экв.), названное в заголовке соединение получают в виде грязно-белой пены (0,094 г), используя методы показательного примера 1, стадия R1.x (восстановительное аминирование, 82%-ный выход) и примера 3, стадия 3.vi (восстановление по Штаудингеру, 98%-ный выход).

Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя градиентную смесь ДХМ/MeOH, содержащую 10%-ный водный раствор NH4OH в качестве элюента.

МС (ЭСИ, m/z): 494,3 [M+H+].

Пример 2: 6-(транс-{4-[(1R)-1-Амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] циклогексиламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b]|[1,4]оксазин-3-он

Метод А:

Соединение показательного примера 2 может быть разделено с помощью хиральной ВЭЖХ с получением названного в заголовке соединения.

Метод Б:

Исходя из промежуточного соединения (1.Б.iv) (0,100 г, 0,293 ммолей) и 3-оксо-3,4дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-карбальдегида (0,053 г, 1 экв.), названное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (0,089 г), используя методы показательного примера 1, стадия R1.x (восстановительное аминирование, 75%-ный выход) и примера 3, стадия 3.vi (восстановление по Штаудингеру, 98%-ный

–  –  –

выход). Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя градиентную смесь ДХМ/MeOH, содержащую 10%-ный водный раствор NH4OH в качестве элюента.

МС (ЭСИ, m/z): 478,0 [M+H+].

Пример 3: 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-Амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он

3.i. трет-Бутиловый эфир {6-[1-гидрокси-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-ил}карбаминовой кислоты К раствору соединения препаративного метода А (1,040 г, 4,275 ммолей) в ДМФ (5,5 мл) добавляют суспензию 7-метокси-1H-хинолин-2-она (0,824 г, 1,1 экв.) в ДМФ (11 мл) и Cs2CO3 (2,78 г, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение 5 ч, после чего растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток распределяют между водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Водный слой экстрагируют несколько раз этилацетатом (100 мл). Органический слой высушивают над Na2SO4, фильтруют и выпаривают без досушивания. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА/гептан в соотношении 4:1), получая названное в заголовке соединение в виде желтой пены (0,784 г, 44%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 419,3 [M+H+].

3.ii. (1S)-1-((2S,5R-5-трет-Бутоксикарбониламинотетрагидропиран-2-ил)-2-(7-метоксиоксо-2H-хинолин-1-ил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты К раствору промежуточного соединения (3.i) (0,770 г, 1,840 ммолей) в ДХМ (10 мл), охлажденному до температуры 0°C, добавляют ТЭА (0,52 мл, 2 экв.) и Ms-Cl (0,18 мл, 1,2 экв.). Реакцию перемешивают при температуре 0°C в течение 1 ч, после чего добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3 (30 мл) и ДХМ (30 мл). Слои декантируют и органические слой высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА/гептан в соотношении 2:1), получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,545 г, 60%-ный выход). Соединение получают в виде смеси диастереомеров в соотношении 6:1.

H ЯМР (CDCl3), основной диастереомер : 7,62 (d, J=9,3 Гц, 1H); 7,45 (d, J=8,7 Гц, 1H); 7,04(d, J=2,1 Гц, 1H); 6,83 (dd, J=2,1, 8,7 Гц, 1H); 6,51 (d, J=9,3 Гц, 1H); 5,04 (m, 1H);

4,75 (m, 1H); 4,50 (m, 1H); 4,14-4,28 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 3,51 (m, 1H); 3,46 (dd, J=5,1, 12,6 Гц, 1H); 3,04 (t, J=10,5 Гц, 1H); 2,76 (s, 3H); 2,17 (m, 1H); 1,71-1,90 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); 1,31 (m, 1H).

MC (ЭСИ, m/z): 497,4 [M+H+].

3.iii. трет-Бутиловый эфир {(3R,6S)-6-[(1S)-1-азидо-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолинил)этил]тетрагидропиран-3-ил}карбаминовой кислоты Смесь промежуточного соединения (3.ii) и его диастереомера (в соотношении 6:1) (0,545 г, 1,091 ммолей) и NaN3 (0,192 г, 2,7 экв.) в ДМФ (9 мл) нагревают при температуре 80°C в течение 45 мин. Растворитель удаляют в высоком вакууме, а остаток распределяют между водой (70 мл) и этилацетатом (80 мл). Водный слой однократно экстрагируют этилацетатом (70 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания.

Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА/гептан в соотношении 2:1), получая названный в заголовке азид в виде белой пены (0,484 г, 100%-ный выход),

Стр.: 30 RU 2 515 906 C2

представляющий собой смесь диастереомеров в соотношении 6:1.

H ЯМР (CDCl3) основной диастереомер : 7,63 (d, J=9,3 Гц, 1H); 7,46 (d, J=8,7 Гц, 1H); 7,07 (d, J=2,4 Гц, 1H); 6,83 (dd, J=2,4, 8,7 Гц, 1H); 6,52 (d, J=9,3 Гц, 1H); 4,53 (dd, J=7,8, 14,1 Гц, 1H); 4,43 (dd, J=5,1, 14,1 Гц, 1H); 4,16-4,24 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 3,84 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 2,97 (t, J=10,5 Гц, 1H); 2,17 (m, 1H); 1,74-1,92 (m, 2H); 1,44 (s, 9H);

1,31 (m, 1H).

МС (ЭСИ, m/z): 444,0 [M+H+].

3.iv. 1-[(2S)-2-((2S,5R)-5-Аминотетрагидропиран-2-ил)-2-азидоэтил]-7-метокси-1Hхинолин-2-он Исходя из смеси промежуточного соединения (3.ii) и его диастереомера (в соотношении 6:1) (0,265 г, 0,6 ммолей), названный в заголовке амин получают в виде желтоватой пены (0,202 г, 98%-ный выход) используя метод показательного примера 1, стадия R1.iii. Полученное сырое вещество используют без дальнейшей очистки.

МС (ЭСИ, m/z): 344,5 [M+H+].

3.v. 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-Азидо-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он Исходя из сырого вещества, полученного на стадии (3.iv) (0,110 г, 0,173 ммолей), и 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-карбальдегида (0,057 г, 1 экв.), 20 названное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (0,138 г, 85%-ный выход), используя метод показательного примера 1, стадия R1.x. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/MeOH в соотношении 93:7, содержащая 0,7 об.% водного раствора NH4OH).

H ЯМР (d6ДМСО) : 11,13 (s, 1H); 7,83 (d, J=9,6 Гц, 1H); 7,63 (d, J=8,1 Гц, 1H); 7,28 (d, J=8,7 Гц, 1H); 6,98-7,01 (m, 2H); 6,89 (dd, J=2,1, 8,7 Гц, 1H); 6,41 (d, J=9,6 Гц, 1H); 4,63 (совмещенный m, 1H); 4,59 (s, 3H); 4,27 (dd, J=5,1, 15,0 Гц, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,86 (s, 3H);

3,67-3,75 (m, 3H); 3,47 (m, 1H); 2,96 (t, J=10,5 Гц, 1H); 1,99-2,09 (m, 2H); 1,74 (m, 1H); 1,51 (m, 1H); 1,22 (m, 1H).

МС (ЭСИ, m/z): 506,4 [M+H+].

3.vi. 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-Амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он К раствору промежуточного соединения (3.v) (0,130 г, 0,257 ммолей) в ТГФ (4 мл) добавляют PPh3 (0,136 г, 2 экв.). Смесь нагревают при температуре 60°C в течение 50 мин, после чего добавляют воду (1,2 мл). Через 3 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и растворители удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/MeOH в соотношении 93:7, содержащая 0,7% водного раствора NH4OH), получая при этом названное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,105 г, 85%-ный выход).

H ЯМР (d6ДМСО) : 7,78 (d, J=9,3 Гц, 1H); 7,59 (d, J=8,7 Гц, 1H); 7,27 (d, J=8,1 Гц, 1H); 7,06 (d, J=2,1 Гц, 1H); 6,99 (d, J=8,1 Гц, 1H); 6,85 (dd, J=2,1, 8,7 Гц, 1H); 6,38 (d, J=9,3 Гц, 1H); 4,58 (s, 2H); 4,30 (m, 1H); 4,02-4,12 (m, 2H); 3,97 (m, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,68 (dd, АБ сист., J=14,7 Гц, =0,06 м.д., 2H); 3,15 (d, J=4,8 Гц, 1H); 3,06 (m, 1H); 2,97 (m, 1H); 2,90 (t, J=10,5 Гц, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,91 (расширенный s, 1H); 1,50-1,64 (m, 2H); 1,51 (расширенный s, 1H); 1,16 (m, 1H).

МС (ЭСИ, m/z): 480,3 [M+H+].

Пример 4: 1-((2S)-2-Амино-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-дифторфенил)аллиламино] Стр.: 31 RU 2 515 906 C2 тетрагидропиран-2-ил}этил)-7-метокси-1H-хинолин-2-он Исходя из промежуточного соединения (3.iv) (0,100 г, 0,291 ммолей) и (E)-3-(2,5дифторфенил)пропеналя (0,049 г, 1 экв.), названное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (0,021 г), используя методики примера 1, стадия R1.iv (восстановительное аминирование, 60%-ный выход) и примера 3, стадия 3.vi (восстановление по Штаудингеру, 25%-ный выход). Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя смесь ДХМ/MeOH, содержащую градиент 10%-ого водного раствора NH4OH, в качестве элюента.

H ЯМР (d6ДМСО) : 7,78 (d, J=9,3 Гц, 1H); 7,59 (d, J=8,7 Гц, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,04-7,11 (m, 2H); 6,85 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1H); 6,58 (d, J=16,2 Гц, 1H); 6,46 (td, J= 5,4, 16,2 Гц, 1H); 6,39 (d, J=9,3 Гц, 1H); 4,31 (dd, J=8,1, 13,8 Гц, 1H); 3,98-4,11 (m, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,36 (расширенный t, J=5,4 Гц, 2H); 3,07 (m, 1H); 2,99 (m, 1H); 2,90 (t, J=10,5 Гц, 1H); 2,02 (m, 1H); 1,48-1,68 (m, 5H); 1,22-1,08 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 470,3 [M+H+].

Пример 5: 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-Амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он Исходя из промежуточного соединения (3.iv.) (0,090 г, 0,262 ммолей) и 3-оксо-3,4дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-карбальдегида (0,051 г, 1 экв.), названное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (0,094 г), используя методики показательного примера 1, стадия R1.x (восстановительное аминирование, 83%-ный выход) и примера 3, стадия 3.vi (восстановление по Штаудингеру, 91%-ный выход).

Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя градиентную смесь ДХМ/MeOH, содержащую 10%-ный водный раствор NH4OH, в качестве элюента.

H ЯМР (d6ДМСО) : 10,81 (s, 1H); 7,78 (d, J=9,3 Гц, 1H); 7,71 (d, J=8,1 Гц, 1H); 7,60 (d, J=8,7 Гц, 1H); 7,06 (d, J=8,1 Гц, 1H); 7,05 (d, J=2,1 Гц, 1H); 6,85 (dd, J=2,1, 8,7 Гц, 1H);

6,38 (d, J=9,3 Гц, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,71 (dd, АБ система, J=17,1 Гц, =0,071 м.д., 2H); 3,50 (s, 2H); 3,07 (m, 1H); 2,98 (m, 1H); 2,90 (t, J=10,5 Гц, 1H); 2,01 (m + совмещенный расширенный s, 2H); 1,41-1,60 (m, 4H); 1,10-1,25 (m, 2H).

MC (ЭСИ, m/z): 496,4 [M+H+].

Пример 6: 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-Амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,5]нафтиридин-1ил)этил]тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он 35 6.i. трет-Бутиловый эфир {(3R,6S)-6-[(1S)-1-гидрокси-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,5] нафтиридин-1-ил)этил]тетрагидропиран-3-ил}карбаминовой кислоты Исходя из 7-метокси-1H-[1,5]нафтиридин-2-она (получен согласно WO 2007/138974;

2,0 г, 11,3 ммолей) и соединения препаративного метода А (2,50 г, 10,27 ммолей), названное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (1,82 г, 42%-ный 40 выход), используя методики, описанные в примере 3, стадия 3.1. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/MeOH в соотношении 97:3).

Соединение получают в виде смеси диастереомеров (в соотношении 6:1).

MC (ЭСИ, m/z): 420,1 [M+H+].

6.ii. 1-[(2S)-2-((2S,5R)-5-Аминотетрагидропиран-2-ил)-2-азидоэтил]-7-метокси-1Hнафтиридин-2-он Исходя из промежуточного соединения (6.i) (1,6 г, 3,81 ммолей), названный в заголовке азид получают в виде густого желтоватого масла (0,694 г, 2,01 ммолей), используя последовательно методики, приведенные в примере 3, стадии 3.ii (получение Стр.: 32 RU 2 515 906 C2 мезилата, 72%-ный выход), 3.iii (получение азида, 81%-ный выход) и 3.iv (удаление Бокзащитной группы, 92%-ный выход). При необходимости сырую реакционную смесь очищают с помощью колоночной хроматографии, используя подходящий элюент.

Соединение получают в виде смеси диастереомеров (в соотношении 8:1).

(МС (ЭСИ, m/z): 345,3 [M+H+].

6.iii. 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-Амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,5]нафтиридин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо][3,2-b][1,4]тиазин-3-он Исходя из промежуточного соединения (6.ii) (0,1 г, 0,29 ммолей) и 3-оксо-3,4-дигидроH-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-карбальдегида (0,057 г, 1 экв.), названное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (0,099 г), используя методики, приведенные в показательном примере 1, стадия R1.x (восстановительное аминирование, 92%-ный выход), и примера 3, стадия 3.vi (восстановление азида, 77%-ный выход).

Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя градиентную смесь ДХМ/MeOH, содержащую 10%-ный водный раствор NH4OH, в качестве элюента.

H ЯМР (d6ДМСО) : 10,81 (s, 1H); 8,24 (d, J=2,1 Гц, 1H); 7,82 (d, J=9,9 Гц, 1H); 7,70 (d, J=8,1 Гц, 1H); 7,47 (d, J=2,1 Гц, 1H); 7,05 (d, J=8,1 Гц, 1H); 6,62 (d, J=9,9 Гц, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); 3,95 (совмещенный m, 1H); 3,91 (s, 3H); 3,69 (dd, АБ система, J=15,0 Гц, =0,062 м.д., 2H); 3,50 (s, 2H); 3,05 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,86 (t, J=10,5 Гц, 1H); 2,01 (расширенный s + совмещенный m, 2H); 1,48-1,58 (m, 3H); 1,42 (расширенный s, 1H);

1,08-1,24 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 497,4 [M+H+].

Пример 7: 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-Амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,5]нафтиридин-1ил)этил]тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он Исходя из промежуточного соединения (6.ii) (0,1 г, 0,29 ммолей) и 3-оксо-3,4-дигидроH-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-карбальдегида (0,051 г, 1 экв.), названное в заголовке соединение получают в виде белой пены (0,079 г), используя методики, приведенные в показательном примере 1, стадия R1.x (восстановительное аминирование, 83%-ный выход) и примере 3, стадия 3.vi (восстановление азида, 69%-ный выход). Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя градиентную смесь ДХМ/ MeOH, содержащую 10%-ный водный раствор NH4OH, в качестве элюента.

H ЯМР (d6ДМСО) : 8,24 (d, J=2,4 Гц, 1H); 7,83 (d, J=9,6 Гц, 1H); 7,48 (d, J=2,4 Гц, 35 1H); 7,28 (d, J=8,1 Гц, 1H); 6,98 (d, J=8,1 Гц, 1H); 6,64 (d, J=9,9 Гц, 1H); 4,59 (s, 2H); 4,26 (dd, J=8,1, 14,4 Гц, 1H); 4,09 (dd, J=5,7, 14,4 Гц, 1H); 3,96 (совмещенный m, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,67 (dd, АБ система, J=14,7 Гц, =0,063 м.д., 2H); 3,05 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,86 (t, J=10,8 Гц, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,91 (m, 1H); 1,48-1,58 (m, 3H); 1,44 (расширенный s, 1H);

1,08-1,24 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 481,4 [M+H+].

Пример 8: 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-Амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,5]нафтиридин-1ил)этил]тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он Исходя из промежуточного соединения (6.ii) (0,1 г, 0,29 ммолей) и 3-оксо-3,4-дигидроH-бензо[1,4]оксазин-6-карбальдегида (коммерческий продукт; 0,051 г, 1 экв.), названное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (0,050 г), используя методики, приведенные в показательном примере 1, стадия R1.x (восстановительное аминирование, 59%-ный выход) и примере 3, стадия 3.vi (восстановление азида, 62%-ный выход). Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя градиентную Стр.: 33 RU 2 515 906 C2 смесь ДХМ/MeOH, содержащую 10%-ный водный раствор NH4OH, в качестве элюента.

МС (ЭСИ, m/z): 480,4 [M+H+].

Пример 9: 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-Амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он Исходя из трет-бутилового эфира (3R,6S)-[6-((2S)-оксиранил)тетрагидропиран-3-ил] карбаминовой кислоты (0,50 г, 2,05 ммолей) и 7-метокси-1H-хиноксалин-2-она (получен согласно WO 2006/134378; 0,4 г, 1,1 экв.) названное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (0,007 г), используя синтетическую последовательность, приведенную в показательном примере 6. При необходимости сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя подходящие элюенты.

МС (ЭСИ, m/z): 497,2 [M+H+].

Пример 10: 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-Амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,8]нафтиридин-1ил)этил]тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он

10.i. 7-Метокси-1H-[1,8]нафтиридин-2-он К раствору 7-хлор-1H-[1,8]нафтиридин-2-она (получен по описанию в J. Org. Chem.

(1990), 55, 4744; 5,36 г, 29,68 ммолей) в MeOH (98 мл) добавляют метоксид натрия (25%ный раствор в MeOH, 161 мл). Образовавшийся раствор перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 15 ч. Растворители удаляют в вакууме, после чего добавляют воду (100 мл) и этилацетат (80 мл). Фазы разделяют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (8 раз по 80 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (50 мл), высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Названное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (5,22 г, 100%-ный выход).

H ЯМР (d6ДМСО) : 11,96 (s, 1H); 7,96 (d, J=8,5 Гц, 1H); 7,81 (d, J=9,4 Гц, 1H); 6,63 (d, J=8,5 Гц, 1H); 6,34 (d, J=9,4 Гц, 1H); 3,90 (s, 3H).

10.ii. 1-[(2S)-2-((2S,5R)-5-Аминотетрагидропиран-2-ил)-2-азидоэтил]-7-метокси-1Hнафтиридин-2-он Исходя из промежуточного соединения (10.i) (1,06 г, 6 ммолей) и соединения препаративного метода А (1,46 г, 6 ммолей), названное в заголовке соединение (0,478

г) получают в виде бесцветной пены, используя последовательно методики, приведенные в показательном примере 3, стадии 3.i (раскрытие эпоксида, 84%-ный выход), 3.ii (получение мезилата, 100%-ный выход), 3.iii (получение азида, 67%-ный выход) и 3.iv (удаление Бок-защитной группы, 100%-ный выход). При необходимости сырую реакционную смесь очищают с помощью колоночной хроматографии, используя подходящий элюент. Соединение получают в виде смеси диастереомеров в соотношении 8:1.

МС (ЭСИ, m/z): 345,3 [M+H+]

10.iii. 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-Амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,8]нафтиридин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он Исходя из промежуточного соединения (10.ii) (0,09 г, 0,252 ммолей) и 3-оксо-3,4дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-карбальдегида (0,050 г, 1 экв.), названное в заголовке соединение получают в виде белой пены (0,084 г), используя методики, приведенные в показательном примере 1, стадия R1.x (восстановительное аминирование, 81%-ный выход) и примере 3, стадия 3.vi (восстановление азида, 89%-ный выход). Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя градиентную

Стр.: 34 RU 2 515 906 C2

смесь ДХМ/MeOH, содержащую 10%-ный водный раствор NH4OH, в качестве элюента.

H ЯМР (d6ДМСО) : 10,82 (s, 1H); 8,01 (d, J=8,5 Гц, 1H); 7,82 (d, J=9,4 Гц, 1H); 7,71 (d, J=7,9 Гц, 1H); 7,07 (d, J=7,9 Гц, 1H); 6,68 (d, J=8,5 Гц, 1H); 6,46 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,51 (dd, J=8,8, 12,6 Гц, 1H); 4,30 (dd, J=4,7, 12,6 Гц, 1H); 3,96 (совмещенный m, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,71 (dd, АБ система, J=15,0 Гц, =0,062 м.д., 2H); 3,50 (s, 2H); 3,05-3,15 (m, 2H); 2,92 (t, J=10,5 Гц, 1H); 2,43 (совмещенный m, 1H); 2,01 (расширенный s + совмещенный m, 2H); 1,49-1,59 (m, 2H); 1,42 (расширенный s, 1H); 1,11-1,24 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 497,2 [M+H+].

Пример 11: 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-Амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,8]нафтиридин-1ил)этил]тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он Исходя из промежуточного соединения (10.ii) (0,09 г, 0,252 ммолей) и 3-оксо-3,4дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-карбальдегида (0,047 г, 1 экв.), названное в заголовке соединение получают в виде белой пены (0,096 г), используя методики, приведенные в показательном примере 1, стадия R1.x (восстановительное аминирование, 88%-ный выход) и примере 3, стадия 3.vi (восстановление азида, 96%-ный выход). Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя градиентную смесь ДХМ/MeOH, содержащую 10%-ный водный раствор NH4OH, в качестве элюента.

H ЯМР (d6ДМСО) (незаменяемый Hs): 8,01 (d, J=8,5 Гц, 1H); 7,82 (d, J=9,4 Гц, 1H);

7,28 (d, J=7,9 Гц, 1H); 6,99 (d, J=7,9 Гц, 1H); 6,68 (d, J=8,5 Гц, 1H); 6,46 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,59 (s, 2H); 4,51 (dd, J=9,1, 12,6 Гц, 1H); 4,29 (dd, J=5,0, 12,6 Гц, 1H); 3,95 (совмещенный m, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,71 (dd, АБ система, J=15,0 Гц, =0,062 м.д., 2H); 3,05-3,15 (m, 2H);

2,91 (t, J=10,5 Гц, 1H); 2,43 (совмещенный m, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,49-1,59 (m, 2H); 1,19 (m, 1H).

МС (ЭСИ, m/z): 481,2 [M+H+].

Пример 12: 1-((1S)-2-Амино-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридинилметил)амино]тетрагидропиран-2-ил}этил)-7-метокси-1H-[1,8]нафтиридин-2-он Исходя из промежуточного соединения (10.ii) (0,100 г, 0,290 ммолей) и 2,3-дигидродиоксино[2,3-c]пиридин-7-карбальдегида (0,048 г, 1 экв.), названное в заголовке соединение получают в виде белой пены (0,096 г), используя методики, приведенные в показательном примере 1, стадия R1.x (восстановительное аминирование, 58%-ный выход) и примере 3, стадия 3.vi (восстановление азида, 90%-ный выход). Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя градиентную смесь ДХМ/ 35 MeOH, содержащую 10%-ный водный раствор NH4OH, в качестве элюента.

H ЯМР (d6ДМСО) (незаменяемый Hs): 8,01 (d, J=8,5 Гц, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,82 (d, J=9,4 Гц, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,68 (d, J=8,5 Гц, 1H); 6,46 (d, J=9,4 Гц, 1H); 4,50 (dd, J=8,8, 12,3 Гц, 1H); 4,24-4,34 (m, 5H); 3,94 (совмещенный m, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,68 (dd, АБ система, J=15,0 Гц, =0,062 м.д., 2H); 3,04-3,14 (m, 2H); 2,90 (t, J=10,3 Гц, 1H); 2,41 (совмещенный m, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,47-1,57 (m, 2H); 1,19 (m, 1H).

МС (ЭСИ, m/z): 468,2 [M+H+].

Пример 13: 1-((1R)-2-Амино-2-{4{(E)-3-(2,5-дифторфенил)аллиламино]циклогексил} этил)-7-метокси-1H-хинолин-2-он Исходя из промежуточного соединения (1.Б.iv) (0,2 г, 0,58 ммолей) и (E)-3-(2,5дифторфенил)пропеналя (0,098 г, 1 экв.), названное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (0,180 г), используя методики показательного примера 1, стадия R1.x (восстановительное аминирование, 81%-ный выход) и примера 3, стадия 3.vi

Стр.: 35 RU 2 515 906 C2

(восстановление по Штаудингеру, 80%-ный выход). Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя градиентную смесь ДХМ/MeOH, содержащую 10%-ный водный раствор NH4OH, в качестве элюента.

МС (ЭСИ, m/z): 468,3 [M+H+].

Фармакологические свойства соединений по изобретению Анализы методом in vitro

Экспериментальные методы:

Эти анализы осуществляются в соответствие с описанием, приведенным в: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997". Минимальные концентрации ингибирования (MICs; мг/

л) определялись в катион-регулируемой питательной среде Mueller-Hinton Broth (BBL) с использованием метода микроразбавления согласно указаниям NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility).

Величина pH тестируемой среды составляла 7,2-7,3.

Результаты:

Соединения всех вышеприведенных примеров протестированы относительно воздействия на грамположительные и грамотрицательные бактерии такие, как S. aureus, E. faecalis, S. pneumoniae, M. catarrhalis, A. baumanii, E.coli or P aeruginosa.

.

Типичные результаты антибактериальных тестов представлены в нижеприведенной таблице (MIC в мг/л).

–  –  –

где R1 представляет собой алкоксигруппу;

U, V и W каждый представляет собой CH, или один из U, V и W представляет собой N, а каждый другой представляет собой CH;

–  –  –

A представляет собой CH2 или O;

G обозначает CH=CH-E, где E представляет собой фенильную группу, моно- или дизамещенную галогеном, или G обозначает группу одной из приведенных ниже формул где Z представляет собой CH или N, Q представляет собой O или S и K представляет собой O или S;

или соль такого соединения.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где U представляет собой CH, G обозначает CH= CH-E, где E представляет собой фенильную группу, моно- или дизамещенную галогеном, или G обозначает группу формулы где Z представляет собой CH или N и Q представляет собой O или S; или соль такого соединения.

3. Соединение формулы (I) по п.1, где U, V и W каждый представляет собой CH, или U и W каждый представляет собой CH и V представляет собой N, или U и V каждый представляет собой CH и W представляет собой N, или также U представляет собой N, а V и W каждый представляет собой CH; и R1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу;

или соль такого соединения.

4. Соединение формулы (I) по п.1, которое является также соединением формулы (ICE) где R1 представляет собой алкоксигруппу;

U, V и W каждый представляет собой CH, или U представляет собой CH, один из V и W представляет собой N, а другой представляет собой CH, или также U представляет собой N, а V и W каждый представляет собой CH;

A представляет собой CH2 или O;

G обозначает CH=CH-E, где E представляет собой фенильную группу, дизамещенную галогеном, или G обозначает группу одной из приведенных ниже формул

–  –  –

где Z представляет собой CH или N, a Q представляет собой O или S; или соль такого соединения.

5. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-4, где R1 представляет собой метоксигруппу; или соль такого соединения.

6. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-4, где A представляет собой CH2; или соль такого соединения.

7. Соединение формулы (I) по п.6, где R1 представляет собой метоксигруппу; или соль такого соединения.

8. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-4, где A представляет собой O; или 15 соль такого соединения.

9. Соединение формулы (I) по п.8, где R1 представляет собой метоксигруппу; или соль такого соединения.

10. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-4, где G обозначает группу формулы где Z представляют собой CH или N, а Q представляет собой O или S; или соль такого соединения.

11. Соединение формулы (I) по п.10, где R1 представляет собой метоксигруппу; или соль такого соединения.

12. Соединение формулы (I) по п.11, где A представляет собой CH2; или соль такого соединения.

13. Соединение формулы (I) по п.11, где A представляет собой O; или соль такого соединения.

14. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-4, где G представляет собой 3-оксодигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил, 3-оксо-3,4,4a,8a-тетрагидро-2H-пиридо[3,2-b] [1,4]тиазин-6-ил, 3-оксо-3,4,4a,8a-тетрагидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил, 2,3дигидро[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил или 2-(2,5-дифторфенил)винил; или соль такого соединения.

15. Соединение формулы (I) по п.14, где R1 представляет собой метоксигруппу; или соль такого соединения.

16. Соединение формулы (I) по п.15, где A представляет собой CH2; или соль такого соединения.

17. Соединение формулы (I) по п.15, где A представляет собой O; или соль такого соединения.

18. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из следующей группы:

6-(транс-{4-[(1R)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] циклогексиламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

6-(транс-{4-[(1R)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] циклогексиламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он;

Стр.: 38 RU 2 515 906 C2

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он;

1-((2S)-2-амино-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-дифторфенил)аллиламино]тетрагидропиранил}этил)-7-метокси-1H-хинолин-2-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,5]нафтиридин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,5]нафтиридин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,5]нафтиридин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он; и 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,8]нафтиридин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,8]нафтиридин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он;

1-((1S)-2-амино-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-илметил) амино]тетрагидропиран-2-ил}этил)-7-метокси-1H-[1,8]нафтиридин-2-он;

1-((1R)-2-амино-2-{4-[(E)-3-(2,5-дифторфенил)аллиламино]циклогексил}этил)-7метокси-1H-хинолин-2-он;

или соль такого соединения.

19. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из следующей группы:

6-(транс-{4-[(1R)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] циклогексиламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

6-(транс-{4-[(1R)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] циклогексиламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он;

1-((2S)-2-амино-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-дифторфенил)аллиламино]тетрагидропиранил}этил)-7-метокси-1H-хинолин-2-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,5]нафтиридин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,5]нафтиридин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-[1,5]нафтиридин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он; и 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-амино-2-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-ил)этил] тетрагидропиран-3-иламино}метил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он;

или соль такого соединения.

20. Соединение формулы (I), представленное в одном из пп.1-4, 18 и 19, или его фармацевтически приемлемая соль в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальной инфекции.

21. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения бактериальной инфекции, содержащая в качестве активного компонента соединение формулы (I),

Стр.: 39 RU 2 515 906 C2

представленное в одном из пп.1-19, или его фармацевтически приемлемую соль, и по крайней мере один терапевтически инертный наполнитель.

22. Применение соединения формулы (I), представленного в одном из пп.1-19, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальной инфекции.

23. Соединение формулы (I), представленное в одном из пп.1-4, 18 и 19, или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенное для профилактики или лечения бактериальной инфекции.

–  –  –




Похожие работы:

«Фауна и экология птиц подмосковья Труды Программы "Птицы Москвы и Подмосковья", Том 6, 2010 Научно-исследовательский Зоологический музей МГУ Труды Программы "Птицы Москвы и Подмосковья" Том 6 Фа...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ГУ "РЕСПУБЛИКАНСКИЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЦЕНТР РАДИАЦИОННОЙ МЕДИЦИНЫ И ЭКОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА" Ю.И. Ярец БИОХИМИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ В ПРАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ Часть II Практическое пособие для врачей Гомель, ГУ "РНПЦ РМиЭЧ", 2016 УДК 61:577.1 Автор: Ю...»

«Национальное оценивание образовательных достижений учащихся (НООДУ) Кыргызской Республики в 2009 году Приложение 11 Примеры заданий НООДУ 1. Математика. 4 класс 2. Родиноведение. 4 класс 3. Чтение и понимание. 4 класс 4. Математика. 8 класс 5. Физика. 8 класс 6. География. 8 класс 7...»

«Игнатова Мария Сергеевна НАРУШЕНИЯ СИГНАЛЬНОГО JAK-STAT-ПУТИ АКТИВАЦИИ Т-ЛИМФОЦИТОВ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ ЛЕГКИХ 14.03.03 – патологическая физиология 03.03.04 – клеточная биология, цитология, гистология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата м...»

«002-12-00130 АКТ ЭКСПЕРТИЗЫ № На постоянную номенклатуру производства для оформления сертификатов происхождения товара (форма СТ-1) (Срок действия акта экспертизы – один год – по 05.02.2018г.) 1. Эксперт: Бганцева Т.А. 2. Дата составления акта: 06.02.2017г.3. Основание для проведения эк...»

«УДК 636.082.2:575 ГУЗЕЕВ Ю.В., гл. зоотехник ООО "Голосеево"ДНК-ТЕХНОЛОГИИ В ИЗУЧЕНИИ ФИЛОГЕНЕТИЧЕСКОГО РОДСТВА ПОПУЛЯЦИИ СЕРОГО УКРАИНСКОГО СКОТА В статье филогенетически проанализирован генофонд исследуемых животных, произведен популяционно-генетический мониторинг 22 пород крупного рогатого скота, разводимых...»

«Винокурова Наталья Федоровна Теория и методика изучения глобальных экологических проблем на основе геоэкологического подхода в школьной географии 13.00.02 теория и методика обучения географии АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФГБОУ ВО "СГУ имени Н.Г. Чернышевского" Биологический факультет Рабочая программа дисциплины Биология индивидуального развития Направление подготовки 44.03.01 Педагогическое образование Профиль подготовки Биология Квалификация выпускника Бакалавр Форма о...»

«ПЕРСПЕКТИВЫ ВВЕДЕНИЯ В КУЛЬТУРУ БОБОВЫХ МЕСТНОЙ ФЛОРЫ Мустафаев С.М.1, Мурадов Ш.О.2, Киличева Д.И.3 Мустафаев Самадулло Муртазаевич доктор биологических наук, профессор, кафедра ботаники, Каршинский государственный университет; Мурадов Шухрат Одил...»

«НАУЧНИ ТРУДОВЕ НА РУСЕНСКИЯ УНИВЕРСИТЕТ 2010, том 49, серия 9.2 Экологически чистое сырье в производстве пищевых продуктов Марина Кобахидзе Русудан Багратиони, Софио Папунидзе, Лала Таликадзе Non-polluting raw materials in manufacture of foodstuff. In the article is give...»

«Дата формирования 03.11.2016 08:24 http://torgi.gov.ru Страница 1 из 7 Извещение о проведении торгов № 271016/0466580/01 Форма проведения торгов: Открытый конкурс Сайт размещения документации о...»

«ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ СТРАХОВОЕ ОБЩЕСТВО "ГЕОПОЛИС" "УТВЕРЖДАЮ" ООО СО "ГЕОПОЛИС" Генеральный директор Лицензия Центрального Банка ООО СО "Геополис" Российской Федерации СЛ № 2397 от 03.09.2015 г. Утверждены 30.05.2016г. Чхаидзе ПРАВИЛА ДОБРОВОЛЬНОГ...»

«XXXVI Турнир имени М. В. Ломоносова 29 сентября 2013 года Задания. Решения. Комментарии Москва Издательство МЦНМО ББК 74.200.58 Т86 36-й Турнир имени М. В. Ломоносова 29 сентября 2013 года. Задания. Решения. Комментарии / Сост. А. К. Кулыгин. — М.: МЦНМО, 2015. — 187...»

«ПРОТОКОЛ Общего собрания собственников помещений в многоквартирном жилом доме № 19А по ул. Пирятинская в г. Абакане в форме заочного голосования. 06 апреля 2015г ' г.Абакан Инициатор общего собрания собственников помещений в многоквартирном доме № 19А по ул. Пирятинская в г. Абакане, в форме заочного голос...»

«ПОТАПОВ Дмитрий Викторович, САМОЙЛЕНКО Светлана Игоревна ВИДОВАЯ СТРУКТУРА СООБЩЕСТВ МЫШЕВИДНЫХ ГРЫЗУНОВ (НА ПРИМЕРЕ ГОМЕЛЬСКОГО РАЙОНА) В статье проанализированы видовой состав, особенности биотопического распределения и параметры биологического разнообрази...»

«УСТИНОВА АЛИСА СЕРГЕЕВНА РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ СБРАЖИВАНИЯ ВЫСОКОКОНЦЕНТРИРОВАННОГО СУСЛА ИЗ ЯЧМЕНЯ Специальность 05.18.07 – Биотехнология пищевых продуктов и биологических активных веществ АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Санкт-Петербург Работа выполнена в ГОУ ВПО "Санкт-П...»

«МУНИЦИПАЛЬНОЕ ДОШКОЛЬНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "ДЕТСКИЙ САД №17"Принято: на педагогическом совете ДОУ Утверждаю: Протокол № _51_ Заведующая МБДОУ "Детский сад №17" от 18 мая 2015г. _В.В.Неделюк Программа дополнител...»

«РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ АРХИТЕКТУРЫ И СТРОИТЕЛЬНЫХ НАУК МОСКВА – ОРЕЛ – КУРСК, 2011 УДК 711.432/.433 КУЛЕШОВА Г.И., СЕРГЕЕВ К.И. (ОНИР ГИПРОНИИ РАН, г. Москва) ЭКОЛОГИЗАЦИЯ ГОРОДСКОЙ СРЕДЫ: СТАНДАРТЫ И НАПРАВЛЕНИЯ СТРУКТУРНЫХ ПРЕОБРАЗОВАНИЙ Термин "городская среда"...»

«Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного образования Республики Крым "Эколого-биологический центр" Официальный сайт образовательной организации как информационный "продукт", формирующий...»

«ЕГЭ. Математика Содержание ЕГЭ. Математика ЕГЭ. Русский язык ЕГЭ. Обществознание. 8 ОГЭ. Русский язык ЕГЭ. История ЕГЭ. Литература ЕГЭ. Физика ЕГЭ. Информатика. 14 ОГЭ. Физика ЕГЭ. Английский язык. 15 ОГЭ. Английский язык...»

«коНфереНції, ювілеї УДК 636.4:061.31(091) герасимов в.и., профессор Харьковская государственная зооветеринарная академия сагло а.ф., кандидат биологических наук Институт свиноводства и агропромышленного производства НААН к истории проведеНия междуНародНЫх НаучНопроизводствеННЫх коНфереНций по свиНоводств...»

«Экология мышления Ежемесячный журнал международного движения "За чистое видение". №6 апрель 2013г.СОДЕРЖАНИЕ: 1.от редактора.2. Современный мир и экология мышления.О неосуждении и незлословии. Автор: Свастидеви.Раз...»

«Математическая биология и биоинформатика 2016. Т. 11. № 1. С. 46–63. doi: 10.17537/2016.11.46 ===================ИНФОРМАЦИОННЫЕ И ВЫЧИСЛИТЕЛЬНЫЕ ============ ==================ТЕХНОЛОГИИ В БИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЕ====...»










 
2017 www.book.lib-i.ru - «Бесплатная электронная библиотека - электронные ресурсы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.